影像組學與機器學習在非小細胞肺癌淋巴結分期中的應用

喬健一,李雅迪,王鵬遠,辛軍

肺癌是最常見的癌癥之一[1],非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占所有肺癌病例的85%[2]。肺癌分期是評估肺癌患者的關鍵步驟。準確的腫瘤分期是為每位患者提供最佳治療方案的基礎。對于大多數肺癌患者來說,縱隔淋巴結的評估是肺癌評估的關鍵。在缺乏遠處轉移證據的情況下,區域淋巴結的狀態是指導治療決策的的主要因素[3],縱隔鏡和支氣管內超聲引導下經支氣管針吸活檢(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration,EBUS-TBNA)是評估縱隔淋巴結惡性程度最有效的診斷方法。但是作為侵入性手術,可能會出現并發癥和假陰性結果[4-6]。影像學檢查是目前非小細胞肺癌診斷和分期的重要手段,CT現廣泛用于非小細胞肺癌的診斷,但CT僅提供病變的解剖信息,其對淋巴結轉移的評估相對有限,PET/CT是一種同時提供解剖學和代謝信息的成像方式,與CT相比,該方法在肺癌淋巴結分期(N分期)方面表現出更好的性能,其敏感度為58%～94%,特異度為76%～96%[7]。低敏感度表明假陰性結果的可能性高,這可能是由于較小體積或代謝率低的病變中FDG攝取量較低。肉芽腫性感染和炎性病變累及淋巴結可導致PET假陽性結果。

近幾年,深度學習的發展使得機器學習算法受到了人們的關注,機器學習是統計學和計算機科學的一門交叉學科,它專注于在大量的數據中進行學習[8],相比于傳統的統計學方法,機器學習使得對疾病更準確的預測成為可能。2012年影像組學的概念由荷蘭學者Lambin提出[9],影像組學旨在從影像中提取高通量信息,實現腫瘤分割、特征提取與模型建立,憑借對海量影像數據信息進行更深層次的挖掘、預測和分析從而做出最準確的診斷。大量研究顯示,影像組學在肺癌的診斷、分期、預后、療效分析、基因突變、遠處轉移等方面已經取得一定成果[10-15]。機器學習算法、影像組學均屬于人工智能(artificial intelligence,AI)的范疇。

影像組學及機器學習算法通過對圖像信息的挖掘,充分結合了原發病灶、瘤周組織和縱隔淋巴結的紋理信息以及患者的影像報告、臨床資料進行數學模型的建立,并成功提高了醫生對于非小細胞肺癌的淋巴結分期診斷水平,下面筆者將從影像組學和機器學習算法兩個角度來探討其在非小細胞肺癌淋巴結轉移中的應用和價值。

機器學習在非小細胞肺癌淋巴結分期中的應用

1．機器學習的分類

機器學習分為監督學習和非監督學習,非監督學習更多地處理聚類和降維問題,所提供的數據未經過分類,監督學習主要處理分類和回歸問題,輸入的數據為有標簽的分類數據,與肺癌N分期的機器學習方法多數是基于監督學習實現的。深度學習屬于監督學習中的一種,由于是一種模仿大腦的人工智能構架,因此稱其為神經網絡,其使用梯度下降優化方法在大型數據集上進行訓練。通過深度學習,可以學習高度復雜的函數,它們能夠在專門的計算硬件上運行,并隨著更多的數據不斷改進,使它們能夠超越許多經典的機器學習方法[16,17]。

2．經典機器學習在非小細胞肺癌淋巴結分期的應用

近些年來已經有許多研究把機器學習方法應用于預測肺癌淋巴結分期,其中多元邏輯回歸算法應用最為廣泛,因此筆者將經典機器學習方法分為多元邏輯回歸和其他機器學習方法進行總結。

在非小細胞肺癌淋巴結分期的相關研究中,多元邏輯回歸是最常用的模型。多元邏輯回歸屬于經典的機器學習方法,通過多元邏輯回歸可以聯合影像組學評分(radiomics score,Radscore)和臨床資料繪制諾謨圖,更加直觀的反應預測結果。Lv等[18]對318名術前30天內行PET/CT掃描的患者進行回顧性研究,通過單因素及多因素邏輯回歸方法篩選出腫瘤位置、腫瘤大小、淋巴結短軸大小、腫瘤最大標準攝取值(max standardized uptake value,SUVmax)和淋巴結SUVmax五個特征,再基于對數似然比方法,將癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)也納入回歸分析,構建諾謨圖,以預測患者的淋巴結轉移情況,結果顯示訓練組ROC曲線下面積(area under curve,AUC)為0.858,驗證組AUC為0.749。Zhang等[19]則利用SEER數據庫中的35138例患者的臨床信息通過邏輯回歸模型進行分析,然后構造并驗證諾謨圖,結果內部驗證隊列及外部驗證隊列的AUC分別為0.696、0.693,因此,單純的臨床信息構建的多元邏輯回歸模型性能比較有限。多元邏輯回歸對于分類問題,尤其是二分類問題(比如是否存在淋巴結轉移)方面具有較好的預測效果,雖然邏輯回歸模型已被廣泛應用于醫學模型建立,但其不能很好地處理大量多類特征或變量,且可能出現欠擬合、精度不高等的問題。

除了多元邏輯回歸之外,一些文章也使用了支持向量機(support vector machine,SVM),隨機森林、k近鄰算法等機器學習算法。Hu等[20]進行了1524例非小細胞肺癌患者的回顧性研究,排除重復和無用變量,并選擇16個候選變量進行進一步分析,采用隨機森林(random forest,RF)算法和廣義線性(generalized linear,GL)算法分別篩選出對淋巴結轉移預測影響較大的變量,比較RF模型和GL模型的AUC,結果RF模型顯示出了更好的預測效果,AUC值分別為0.83和0.64。Yin等[21]評估了71例患者的219個淋巴結,構建六種SVM模型,預測淋巴結的良惡性,其中包含SURblood L/S的模型擁有最好的性能。并且通過特征加權構建了更直觀的臨床預測模型(score>3.0為傾向惡性,1.5～3.0懷疑轉移,<1.5傾向良性)。Yoo等[22]對1329例肺癌患者的縱隔淋巴結進行研究,研究使用了梯度增強決策樹、邏輯回歸、支持向量機、神經網絡和決策森林5種機器學習方法,最終得出梯度增強決策樹表現最佳(AUC=0.850),且高于醫生診斷(AUC=0.755)。綜上所述,除了多元邏輯回歸,還有許多經典機器學習方法可用于非小細胞肺癌淋巴結分期,比如支持向量機在解決高維數據、小樣本、非線性模式識別問題中具有優勢,能夠有效解決有限數量樣本的高維模型構造[23];隨機森林算法融合了不同集成方式,在實際應用中適合大量處理數據,存在較強的泛化能力,有較強的計算效率[24]。不同的機器學習方法具有各自的優點和局限性,需要根據實際需求和數據的特點進行模型選擇。

3．深度學習在非小細胞肺癌淋巴結分期的應用

深度學習是機器學習的一個分支,是最先進的機器學習方法。深度學習在許多模式識別應用中已經取得成功,深度學習或人工智能,可以為醫療保健帶來革命性的變化[25]。雖然深度學習幾年來研究的熱度較高,但在非小細胞肺癌淋巴結分期上的研究相對較少。Zhao等[26]提出了一種結合了3D DenseNet和臨床特征,以準確評估T1期肺腺癌中淋巴結轉移風險的深度學習模型DensePriNet。利用DensePriNet模型對501例患者進行深度學習,建立淋巴結轉移預測模型,結果AUC為0.926,顯著高于邏輯回歸整合模型(0.904)、單一深度學習模型(0.880)和影像組學方法(0.891)。Tau等[27]將263例中的223例可定義N分期的病例及全部263例可定義M分期的病例的PET圖像納入研究,通過5倍交叉驗證,利用卷積神經網絡進行訓練,結果顯示,該模型預測淋巴結陽性的敏感度、特異度和準確率分別為0.74±0.32、0.84±0.16和0.80±0.17,預測遠處轉移的相應值為0.45±0.08、0.79±0.06和0.63±0.05。上述研究證明了深度學習在預測肺癌淋巴結分期方面有較高的優勢和價值。Wallis等[28]回顧性分析了134例患者的18F-FDG PET/CT 圖像,U-Net進行自動分割,使用3D卷積神經網絡預測淋巴結的良惡性,根據這些預測,可以確定病理性縱隔淋巴結。在第一個掃描儀的測試集上,模型實現了0.87(95%CI:0.74～0.94)的敏感度,每名患者的假陽性為0.41(95%CI:0.22～0.71),這與專家的表現相當。在沒有遷移學習的情況下,在第二個掃描儀的測試集上,對應的結果分別為0.53(95%CI:0.35～0.70)和0.24(0.10～0.49)。通過遷移學習后,這些指標分別為0.88(95%CI:0.73～0.97)和0.69(95%CI:0.43～1.04)。可見,相比于經典機器學習,深度學習憑借其更復雜的模型,可以在大樣本學習中獲得更好的模型效果,深度學習不僅用于病變的診斷,同時也可以進行病灶的自動分割(如U-Net模型),從而提高診斷效率。

影像組學在非小細胞肺癌淋巴結分期中的應用

1．影像組學步驟

影像組學步驟包括圖像采集、圖像分割、特征提取、特征篩選、模型建立和驗證。其中圖像分割是影像組學中最關鍵、最具挑戰性和最具爭議的部分,特征提取是影像組學的核心步驟(獲取高維度特征數據)。目前主要通過提取分析肺癌原發灶、縱隔及肺門淋巴結或瘤周組織的影像組學信息來預測肺癌N分期。

2．通過原發灶的影像組學預測非小細胞肺癌淋巴結分期

目前影像組學在肺癌淋巴結分期相關研究中,較多數是基于肺癌的原發病灶。Yang等[29]納入159名符合條件的實體肺腺癌患者。從靜脈期CT圖像中提取影像組學特征。使用多元邏輯回歸模型結合CT報告的淋巴結狀態建立了影像組學諾謨圖,結果顯示:影像組學諾謨圖預測兩組淋巴結轉移的AUC分別為0.871和0.856。Zheng等[30]對716名于手術前行18FDG-PET/CT檢查且臨床病理診斷為非小細胞肺癌的患者進行回顧性研究,從原發腫瘤的PET/CT圖像中提取影像組學特征,使用支持向量機和隨機樹構建預測模型,并與臨床N分期的預測結果進行對比,結果顯示:訓練組和測試組的隨機模型對陽性淋巴結的預測性能(AUC為0.81和0.766,敏感度為0.794和0.688,特異度均為0.704)均明顯優于臨床淋巴結分期(訓練組及測試組AUC均為0.685,敏感度為0.804和0.795,特異度均為0.568)。He等[31]回顧分析了717例術前兩周內接受了胸部CT增強掃描的患者,其中277名患者在手術前接受了PET/CT檢查,選擇這些患者進行亞組分析。結果顯示組學預測模型比臨床模型有更好的預測能力,亞組模型預測能力也高于增強CT、PET/CT及臨床模型。

部分研究以預測隱匿性轉移為目的,在肺癌淋巴結轉移的患者中,影像學上一般將淋巴結短徑大于1 cm,PET圖像SUVmax大于2.5的淋巴結作為陽性淋巴結,隱匿性淋巴結轉移是指影像學上淋巴結為陰性而病理證實存在淋巴結轉移的情況,雖然PET/CT已經有較高的敏感度和特異度,有研究報道PET/CT上隱匿性淋巴結轉移(occult lymph node metastasis,OLM)的發生率高達14.3%～23.1%[32,33]。因此,需要一種新的方法來提高臨床N0患者OLM的診斷準確性。Yang等[34]基于CT的影像組學特征預測臨床I期肺癌患者N2分期風險的模型,以兩組接受肺切除的臨床I期肺腺癌患者的數據集作為研究對象,利用篩選后的的5個組學特征進行預測模型建立,并與臨床及混合模型進行比較,結果表明影像組學特征顯示出比臨床因素更好的預測性能,影像組學特征和綜合模型之間的預測性能差異無統計學意義。Zhong等[35]對492例術前行增強CT的患者進行影像組學分析,通過主成分分析將篩選后的特征轉化為非線性相關的特征,并且取得權重最高的四個特征[Kurtosis、S(0,5)InvDfMom、135dr_GLevNonU 、Area_S(1,1)],用SVM進行二分類取得了極好的效果,結果顯示AUC為0.972,敏感度、特異度分別為94.8%、92.0%。Liu等[36]對187例臨床N0型周圍型肺腺癌患者術前CT掃描進行組學分析,特征篩選出1個語義特征(胸膜凹陷征),1個組學特征(F185),兩者混合模型(AUC=0.758)較語義模型(AUC=0.659)有明顯改善,但與單獨組學模型相比差異無統計學意義。Wang等[37]回顧性分析370例經病理證實的cN0肺腺癌患者術前18F-FDG PET圖像進行組學特征提取,并記錄患者的臨床資料,經過最小絕對值收斂和選擇算子算法(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)回歸和多元邏輯回歸分析等方法得出CEA、MTV和影像組學特征(由4個紋理特征線性組合而成)是預測OLM的重要獨立危險因素,以此建立的諾謨圖模型具有較好的性能:訓練集C指數為0.769,和驗證集C指數為0.768。由于部分患者縱隔內淋巴結較小或者邊界不清楚,導致淋巴結難以勾畫,并且勾畫者容易遺漏可疑淋巴結,造成漏診。肺癌原發灶中存在更豐富的紋理信息,研究證明肺癌的原發病灶PET代謝參數(MTV,TLG等)[38,39]及紋理特征對縱隔淋巴結的預測具有價值。縱隔淋巴結陰性的患者,原發灶的組學研究為臨床尋找隱匿性淋巴結轉移提供了思路。

3．通過縱隔內及肺門淋巴結影像組學預測淋巴結良惡性

影像學作為一種無創性檢查方法,現已成為縱隔淋巴結術前分期的主要手段,但是由于肉眼所見的圖像信息有限,且受到診斷醫生主觀影響,造成一定的誤診率,目前一些針對縱隔淋巴結的影像組學研究證明,影像組學可以作為一種有效的診斷工具,一定程度上彌補了以上方法的不足。Dong等[40]將129名患者中經病理證實的201個縱隔淋巴結靜脈期增強CT納入研究,使用多元邏輯回歸分析篩選的8個組學特征進行影像組學評分,同時使用了其他五種機器學習模型,包括支持向量機、K近鄰算法、隨機森林、決策樹和樸素貝葉斯等模型,最終發現多元邏輯回歸模型和支持向量機的診斷效率最高,AUC分別為0.850,0.853。Sha等[41]以86例非小細胞癌患者的231個經病理結果證實的縱隔淋巴結作為研究對象,用多元邏輯回歸方法利用組學特征構建了6個模型:1～3分別為平掃期間、動脈期、靜脈期,4～6為平掃+動脈期、平掃+靜脈期、動脈期+靜脈期,結果顯示,模型1～3有更高的AUC值,但模型4～6有更高的敏感度及陰性預測值。Xie等[42]對124例術前接受過PET/CT掃描的NCSLC患者中經病理證實的263個淋巴結進行回顧性分析,結果提示結合Radscore和SUVmax的綜合模型int-score擁有更好的診斷效能(AUC=0.8)。上述研究說明,如果淋巴結在圖像上能夠清楚顯示,且需要對縱隔淋巴結進行良惡性判斷時,淋巴結本身的組學特征可以起到較好的預測作用。

4．通過肺癌原發灶瘤周影像組學預測肺癌淋巴結分期

目前多數肺癌的組學研究是基于肺癌原發灶進行的,而研究發現,腫瘤浸潤和轉移時,原發腫瘤周圍的肺實質會發生變化[43]。因此瘤周微環境可用于臨床評估腫瘤侵襲性生物學行為,肺癌瘤周組織的影像組學分析在肺癌診斷、淋巴結轉移、遠處轉移、侵襲性及預后評估方面均有應用[44-48],研究表明,瘤周結合瘤內影像組學對非小細胞肺癌淋巴結轉移有較好的預測效果,而較少研究單獨利用瘤周組學進行組學分析。Wang等[45]對366例臨床分期為T1期的周圍型肺腺癌患者CT圖像進行研究,CT上的兩個感興趣體積(volume of interest,VOI)被定義為腫瘤總體積(GTV)和瘤周體積(PTV,腫瘤周圍1.5 cm),研究擬構建三個影像組學特征GTV、PTV及兩個組學特征聯合(GPTV),GTV和GPTV使用mRMR和LASSO分類器得到AUC最高的組學特征,PTV直接通過LASSO分類器得到AUC最高的組學特征,最后用邏輯回歸分析將五個參數和GPTV做為獨立預測因子繪制諾謨圖,其AUC為0.862。Das等[49]對163例臨床分期為CT1N0M0的患者CT圖像的GTV、PTV、LN(淋巴結)、GTPV(GTV+PTV)、GPTV LN(GTPV+LN)進行組學分析,最終使用兩個臨床特征(毛刺和CEA水平)和兩個放射特征(GPTV和LN)構建諾謨圖,結果顯示內外部驗證隊列的AUC均為0.79。關于肺癌瘤周組織的影像組學研究還處于早期階段,但現有研究已經證實其臨床價值及應用前景。

機器學習和影像組學臨床應用價值及在新技術上的應用

縱隔鏡和EBUS-TBNA是目前肺癌術前淋巴結分期最有效的手段。然而,這些方法是侵入性的,可能會導致一些并發癥的發生,因此并不作為常規推薦[4-6]。影像學檢查是臨床醫生評估縱隔淋巴結轉移的重要手段,但是僅僅依賴于醫生的主觀判斷,會造成一定概率的誤診。機器學習和影像組學模型是一種無創的工具,并且可以通過機器學習模型定量分析預測患者的淋巴結轉移情況,有研究也證實了機器學習模型診斷效果可以高于影像科醫生,因此影像組學和機器學習模型可輔助醫生診斷,提高診斷的效率及準確率。除了直接評估縱隔淋巴結的良惡性,影像組學還可以用于預測非小細胞肺癌的隱匿性淋巴結轉移[35-37],對于影像學表現為縱隔淋巴結陰性的患者,通過提取肺癌原發灶的組學特征,構建影像組學模型,其結果對于隱匿性淋巴結轉移的風險預測具有一定價值,有益于指導臨床治療及預后的評估[50,51]。此外,U-Net深度學習模型可用于縱隔淋巴結的自動分割,相比手動分割,U-Net提高了分割的準確性和效率,并且可以幫醫生快速定位可疑淋巴結[28,52]。

MRI在非小細胞發淋巴結分期的相關研究相對較少,近期一項研究表明基于磁共振超短回波時間(ultra short echo time,UTE)序列的影像組學模型可以用于評估NSCLC患者淋巴結是否發生轉移,有望為相關臨床診療提供新的參考[53]。核醫學(SPECT/CT,PET/CT,PET/MRI)成像目前也應用于肺癌淋巴結分期,尤其是18F-FDG PET/CT可以提供解剖學和葡萄糖代謝信息,診斷縱隔淋巴結轉移的敏感度和特異度高于CT,目前已廣泛應用于臨床,相關的影像組學和機器學習研究在前文提及。研究表明,68Ga-FAPI PET/CT和99mTc-3PRGD2 SPECT/CT等使用新型藥物的核醫學檢查也對肺癌患者淋巴結評估具有較高的價值[54,55],但因大多未在臨床廣泛開展,有待進一步研究。

展望與小結

機器學習和影像組學方法目前已經廣泛應用于非小細胞肺癌的診斷與分期,相比于傳統的影像學和統計學分析,影像組學方法能夠獲得更多肉眼不能識別的圖像數據,而機器學習方法則能夠提供更加精準的預測模型,為臨床腫瘤評估提供了一種新的非侵入性手段。機器學習和影像組學方法在肺癌淋巴結分期的研究雖然已經取得了不錯的成果,但仍存在一定的局限性:比如樣本量小,圖像缺乏標準化,缺少外部驗證,圖像分割存在主觀差異,可重復性差等,這些問題有待后續研究進一步完善。