基于OCTA技術觀察近視眼視網膜和脈絡膜血流灌注的研究進展

蔡志鵬 李欣 張紅

近視已成為重大的全球公共衛生問題，2020年全球近視發病率已達到34%，其中高度近視發病率可達到5.2%，特別是在東南亞、東亞城市化地區情況更為嚴峻，年輕人的患病率已達到80%～90%［1］。 到目前為止，近視的發生和發展機制尚未完全明確，在遺傳和環境等多因素的相互影響下，眼軸的進行性延長，導致視網膜、脈絡膜及鞏膜均被機械性牽拉變薄，使得鞏膜發生重構，從而引起后鞏膜葡萄腫、豹紋狀眼底、漆裂樣紋、脈絡膜新生血管、脈絡膜視網膜萎縮以及視網膜脫離等特征性眼底改變，最終導致視力降低甚至致盲［2］。有研究發現［3，4］，高度近視眼底組織結構和血流灌注的改變可能先于眼底并發癥和視功能的損傷。因此，早期監測近視患者視網膜脈絡膜組織形態和血流灌注改變并及時采取有效干預措施，對防止近視眼發生病理性眼底改變至關重要。

近些年，相干光層析血管成像術（optical coherence tomography angiography， OCTA）已成為眼科影像學檢查中發展速度最快的新型檢查方法之一。它可快速、無創、逐層三維顯示活體視網膜和脈絡膜的血管影像，且圖像分辨率和安全性均高于眼底血管造影檢查，被應用于臨床各種眼底疾病的診斷和觀察，并且其量化指標具有良好的重復性和可靠性［5］。

一、視網膜血流灌注

1.視網膜血管解剖 視網膜內五層由視網膜中央動脈供應，而視網膜外五層基本無血管，主要由脈絡膜毛細血管供應。由視網膜中央動脈供給的毛細血管由內到外分別為視盤周圍放射狀毛細血管網（radial peripapillary capillary， RPC）、淺層視網膜毛細血管叢（superficial retinal capillary plexus，SCP）及深層視網膜毛細血管叢（deep retinal capillary plexus，DCP）。RPC位于視網膜神經纖維層（retinal nerve fiber layer，RNFL）內，其分支沿視網膜大血管呈放射狀走形。SCP與視網膜大血管位于同一平面，分布于RNFL和神經節細胞層；DCP分布于內核層與外叢狀層之間，由SCP的小動脈提供營養。此外，視網膜內層在靠近黃斑中心凹時逐漸變薄直至消失，相關的毛細血管網彼此聯接形成單層血管拱環，留下直徑約450～500 μm的中心凹無血管區（fovea avascular zone，FAZ），其營養供應主要依賴于脈絡膜毛細血管［6］。

2.黃斑區視網膜血流灌注改變 雖然國內外有眾多文獻對不同屈光程度近視患者視網膜微血管改變進行了研究與探討，但由于研究結果不盡相同，目前仍未做出準確統一的結論。既往大量研究表明，隨著近視程度的不斷加重，眼軸長度（axial length，AL）不斷增長，黃斑區SCP、DCP 血流密度均會降低［7-13］，且SCP 血流密度與神經節細胞復合體厚度之間呈正相關［9，13］。其原因一方面，可能因眼球壁拉伸使視網膜血管變直、管腔變窄，從而導致血流灌注減少［14］；另一方面，可能因視網膜變薄對氧氣需求減少以及血管自身調節機制失代償有關［13］；還有一些研究認為，由于近視眼的視網膜被拉伸變薄，易引起血管內皮細胞和視網膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）細胞發生變性，導致血管內皮生長因子分泌減少，最終使視網膜毛細血管網稀疏，血流密度降低［15］。然而，Yang等［16］研究發現，不同屈光程度的近視患者之間黃斑區SCP、DCP血流密度差異均無統計學意義。Mo等［17］研究也得出了相似的結論，他們發現單純高度近視患者與正常對照組之間黃斑區血流密度無顯著改變。此外，另有些學者認為近視患者黃斑區SCP 與DCP 血流密度之間的變化也不一致。Su 等［18］和Min 等［19］研究發現，與正常對照組相比，高度近視患者黃斑區SCP 血流密度顯著降低，而DCP血流密度差異無統計學意義。然而，He 等［20］研究得出了相反的結果，他們發現與正視者相比，高度近視患者黃斑區DCP血流密度降低，而SCP血流密度無顯著差異。值得關注的是，有少量研究認為［21，22］高度近視患者黃斑區DCP血流密度較正視者升高，且AL與DCP血流密度呈正相關，與SCP血流密度無相關性［22］。造成黃斑區SCP 與DCP 血流密度變化差異的原因仍不明確，可能與淺表及深層毛細血管網的分布密度不同，以及參與視網膜不同層次的供氧有關。

FAZ形態的變化可作為監測黃斑缺血的重要評價指標，對于疾病的早期診斷和預后評估具有重要意義［23］。目前，有關近視眼FAZ 及其相關參數的變化尚存在爭議。大多數學者認為近視眼中FAZ 面積與等效球鏡度（spherical equivalent， SE）呈負相關，與AL呈正相關［10，19，20，24］。推測其原因可能是：一方面由于近視眼視網膜、脈絡膜變薄，對氧氣的需求量減少，從而導致FAZ 邊緣毛細血管血流灌注降低、面積擴大；另一方面由于近視患者AL不斷延伸，黃斑區視網膜受到玻璃體腔和鞏膜的機械牽拉，導致FAZ 面積變大。此外，Piao等［25］研究觀察到與非高度近視眼相比，高度近視眼FAZ面積及周長均增大，尤其視網膜深層FAZ變化最顯著。他們還發現高度近視眼的FAZ面積與圓度指數呈負相關、與非圓度指數呈正相關，而在非高度近視眼中二者之間無相關性。作者由此提出，通過觀察FAZ 的形態變化，可能有助于早期評估近視眼的嚴重程度和黃斑區血流灌注狀態。然而，另有研究未發現近視眼和正視眼之間FAZ 面積存在差異［7，26，27］，甚至觀察到FAZ面積隨近視屈光度及AL遞增而呈現出減小趨勢［12，28］。原因可能是FAZ存在個體差異，并且還受黃斑中心凹結構、AL、年齡、種族、性別及不同的測量方法等因素影響。因此，關于FAZ 在近視眼中的改變，未來還需更多大樣本的研究進一步闡述。

3.視乳頭周圍視網膜血流灌注改變 OCTA 可安全、無創的觀察到RPC的結構和分布，而傳統血管造影檢查卻不能清晰呈現。既往大量研究表明［17，20，24，29，30］，與正常對照組相比，高度近視眼視乳頭周圍總體平均及部分區域血流灌注減少，尤其以視盤旁鼻側區域血管損傷最顯著，且RPC血流密度與AL［12，17，20，29，30］和視乳頭旁萎縮（peripapillary atrophy，PPA）面積［20，31］之間呈負相關，與RNFL厚度［20，29，30］和SE［20］之間呈正相關。在病理性近視眼中RPC的分布更加稀疏，且視乳頭周圍各區域的血流密度較單純高度近視眼下降更為明顯［17］。此外，在近視進展過程中，隨著AL的延長、鞏膜的變形重塑，可導致視乳頭及其周圍組織形態發生改變，如視盤傾斜、扭轉和PPA等。這些組織結構的改變與視乳頭的血流變化密切相關。Sun等［31］研究發現非病理性近視眼的β-PPA面積與視網膜毛細血管血流密度之間呈負相關，尤其與RPC和黃斑區DCP 血流密度之間相關性最強。作者由此提出β-PPA 可作為一種簡單快捷的觀察指標，有助于高度近視眼脈絡膜視網膜萎縮病變的早期診斷和發現。同樣，He 等［20］研究發現，高度近視眼中隨著視盤傾斜程度增大，RPC 及黃斑中心凹旁DCP 血流密度減少。推測可能與眼球壁的不斷擴張，引起視盤傾斜和扭轉，從而使視盤周圍毛細血管內皮細胞受損以及RPE/Bruch膜復合體位置的移動，最終造成視網膜毛細血管血流密度降低。

二、脈絡膜血流灌注

1.脈絡膜血管解剖 脈絡膜介于視網膜與鞏膜之間，眼球內約73%的血液集中在脈絡膜血管內，可為視網膜外層及FAZ提供營養支持，對視細胞的新陳代謝和物質交換起著重要的作用。脈絡膜血管按管徑大小共分為三層，由外到內分別為：脈絡膜大血管層（Haller 層）、脈絡膜中血管層（Sattler層）以及脈絡膜毛細血管層（choriocapillaris， CC）。Haller層來源于睫狀后短動脈、睫狀后長動脈及其回返支和Zinn血管環。Sattler 層由脈絡膜前小動脈及后小靜脈組成。CC 層由多個小葉樣結構組成，動靜脈小葉彼此嵌合形成致密毛細血管網，是脈絡膜循環的功能性營養單位［6］。

2.黃斑區脈絡膜血流灌注改變 脈絡膜位于RPE下方，其色素細胞對光線的遮蔽使得活體觀察脈絡膜微血管結構成為了極大的挑戰。因此，早期研究主要通過血管造影［32，33］、多普勒超聲［34］及掃描電鏡等［35］方式觀察到高度近視眼的脈絡膜血流灌注減少。Zhang 等［36］在豚鼠近視模型實驗中也得出了相似的結論，他們發現近視可能會引起脈絡膜血流灌注和厚度降低，且二者之間呈顯著正相關。

目前，傳統頻域OCTA技術僅能探測到脈絡膜毛細血管層面，且圖像的分辨率仍不足以清晰顯示脈絡膜血管的微觀結構，故對其量化分析仍具有一定的局限性。Sayanagi等［37］利用OCTA 定性分析了病理性近視黃斑變性的脈絡膜血管變化特征，他們發現在斑片狀脈絡膜萎縮區域可見CC 和脈絡膜大血管完全缺失，且漆裂紋所對應處表現為CC 的部分缺失；在彌漫性脈絡膜萎縮區內可見CC 及脈絡膜中大血管密度降低。同樣，Wong等［38］也得到了類似的結論，他們認為即使在高度近視眼底改變較輕的眼中，也可觀察到CC 的缺失，這可能與近視性黃斑變性的發生密切相關。近年來，一些研究通過OCTA 量化分析CC 的血流面積（flow area）［39，40］、血流密度［41］、血流指數（choroidal flowindex）［41］及血流空隙面積（flowvoidarea）［13，18］等觀察指標來評估CC 的血流灌注情況，但其研究結果不盡相同。Scherm等［39］和Milani等［40］研究均發現高度近視眼黃斑區（以中心凹為圓心3.144 mm2的圓形區域）CC 血流面積與正常眼之間無顯著差異。此結論提示，當眼內灌注壓發生變化時，CC可能存在一定程度的代償機制。通過自身調控使脈絡膜血流量保持恒定［42］。與此結論相反，Al-Sheikh等［13］和Su等［18］研究均采用CC血流空隙面積作為觀察指標發現，與正常對照組相比，高度近視眼黃斑區（3 mm×3 mm 范圍）CC 血流空隙面積增加，且與脈絡膜厚度變化無關。Mastropasqua 等［43］也支持這一結論，他們采用廣角OCTA分析了眼底更廣泛區域（12 mm×12 mm范圍），結果表明高度近視眼CC血流空隙面積較正常對照組增大。該研究還發現，近視眼中各區域的CC 血流空隙面積并非均勻分布，與黃斑周圍區域和黃斑區相比，視乳頭周圍區域血流缺失最顯著?？傊?，關于近視眼CC 血流的具體改變機制尚不明確，未來還需大樣本前瞻性研究以及統一標準的測量方法進一步證實。

值得關注的是，另有一些研究［44-46］利用二值化圖像處理軟件對加強深度掃描模式（enhanced depth imaging， EDI）OCT的脈絡膜斷層圖像進行定量分析，使影像中脈絡膜血管腔（低反射區）和脈絡膜基質（高反射區）得以區分?；诖隧椉夹g，一種新的評價脈絡膜大中血管變化的生物測量指標被提出-脈絡膜血管指數（choroidal vascularity index， CVI），即脈絡膜血管腔面積與脈絡膜總面積的比值。相較于脈絡膜厚度，CVI具有穩定性高，變異性小的優勢，已被臨床廣泛應用。Gupta 等［47］和尤冉等［48］對EDI-OCT 影像進行二值化處理后發現，高度近視眼黃斑區脈絡膜血管腔和基質區面積以及脈絡膜總面積均較正常對照組減少，尤其以基質區面積減少最顯著，但CVI較正常對照組增大。Alshareef等［49］采用同樣的測量方法卻得出了不同的結論。該研究表明，與正常人比較，高度近視患者的黃斑區基質區面積和中心凹下脈絡膜厚度均顯著降低，而脈絡膜血管區面積和CVI 無顯著變化。造成研究結果差異的原因可能與樣本量以及納入者的平均眼軸長度不同所致。

隨著人工智能技術的深度學習和圖像算法的不斷更新，以往傳統OCT 單一B 掃描圖像所測算出的CVI 也逐漸發展為基于C掃描的Enface影像中，由此可在三維視角上識別出脈絡膜大中血管和脈絡膜體積，從而獲得準確的三維CVI數值，即脈絡膜血管總容積與脈絡膜體積的比值［50］。Liu等［51］首次使用三維 CVI 來評估非病理性高度近視眼黃斑區脈絡膜血管系統，他們發現與正常對照組相比，高度近視患者黃斑區脈絡膜厚度、三維 CVI、脈絡膜血管基質和體積顯著減少，所有這些脈絡膜形態和血管變化均與眼軸長度相關。他們還發現黃斑區不同象限的三維CVI分布，提示鼻側CVI最低，中心凹下CVI最大。Xu等［52］研究發現，近視患者的三維CVI隨著近視屈光程度的增加而逐漸降低，CC的血流空隙面積與 CVI 和脈絡膜厚度呈負相關。以上研究結果提示，三維CVI的準確性和可重復性得到了研究者的驗證，且有助于更好地了解高度近視眼外脈絡膜的血管變化特征。

此外，Devarajan 等［53］采用一種OCT 與OCTA 圖像相結合的新型分割技術。通過計算脈絡膜血管分支區域與脈絡膜總面積的比值，即脈絡膜血管分支面積百分比（choroidal branch area，CBA）來評價脈絡膜血管變化。該研究發現，隨著近視程度加深，脈絡膜厚度和脈絡膜血管層（Haller 層和Sattler層）厚度均變薄。與高度近視眼（-8.00D≤SE＜-5.00D）相比，超高度近視眼（SE＜-8.00D） 脈絡膜大血管層中的血管分支增多，且CBA增大。盡管隨著OCT和OCTA技術的不斷發展，使客觀量化脈絡膜形態和血管變化的觀察指標逐漸增多，但不同設備間圖像分層定義和算法的差異，以及尚未建立統一的評判標準等問題仍需亟待解決。

3.視盤周圍脈絡膜血流灌注改變 目前大多數關于近視眼脈絡膜組織結構和血流灌注改變的研究多集中在黃斑區［11，18，37-41，47-49，51-53］，而視盤周圍脈絡膜血流變化的研究較少。Wang 等［41］研究發現，不同屈光程度近視眼視盤周圍脈絡膜血流指數（choroidal flow index）和CC血流密度與正視眼之間無顯著差異。與此結論相反，Mastropasqua 等［43］發現，與年齡匹配的正常對照組相比，高度近視眼視盤周圍區域CC血流空隙面積增加，且盤周CC血流灌注的減少較黃斑區及黃斑周圍區域更為明顯。Cheng 等［54］研究采用掃頻光源OCT 對321 例（321 眼）受試者按不同AL 分組觀察脈絡膜中大血管的灌注情況，結果表明隨AL和近視屈光度數的增長，視盤周圍CVI逐漸增大，尤其以顳側增大最為顯著。

由于脈絡膜血液供應視神經篩板前區，且近視是開角型青光眼的獨立危險因素，隨著后極部鞏膜的持續性牽拉，可導致近視性青光眼視盤損害，如視盤傾斜、淺視杯、PPA等［55］。這些因素可能影響視盤周圍脈絡膜血流灌注狀態。既往有研究發現［56，57］，采用OCTA可以觀察到一些青光眼患者視盤周圍脈絡膜微血管缺失（parapapillary choroidal microvasculature dropout， MvD），且MvD 的存在與RNFL 缺損密切相關，被認為是預測青光眼進展的重要生物學指標。Shin等［58］和Na等［59］均利用OCTA比較近視合并開角型青光眼患者和年齡、SE 相匹配的單純性近視患者中MvD 的發生率。兩項研究結果表明，在近視合并開角型青光眼患中，MvD 的發生率分別為47.6%和97.8%；在單純性近視眼中，兩項研究均未發現 MvD 存在。然而，Cheng 等［54］研究發現，在健康近視人群中，MvD 的發生率為22.7%。該研究還發現，隨著AL的延長，PPA 面積增大，MvD 出現的幾率越高。此外，Kim等［60］研究對39例（47眼）同時合并青光眼和視盤旁脈絡膜空腔（parapapillary intrachoroidal cavitation， PICC）的高度近視患者進行觀察，發現MvD 的發生率為89.4%，且MvD 常位于PICC病灶周圍，提示兩者之間可能有相似的發病機制。

根據以上研究結果推測，近視的發生發展可能與MvD的存在密切關聯。但值得關注的是，近視眼中的MvD 通常位于視乳頭旁邊緣區（γ-PPA的遠端區域），該區域約70%存在RPE/Bruch膜復合體向顳側牽移，CC和外層視網膜的缺失以及內層視網膜的附著。盡管其具體形成機制和臨床意義仍不明確，但應與青光眼中因視乳頭旁脈絡膜微血管局限缺失所形成的MvD加以鑒別［61］。

三、總結與展望

雖然國內外有眾多文獻從多個角度對近視眼底微血管變化進行了研究與探討，但其確切的病理機制仍未做出準確統一的結論。眼球的機械性拉伸是否會影響眼底血管系統未來仍需進一步思考和深入研究。OCTA 作為一種無創的血管檢測新技術，可分層量化顯示出視網膜及脈絡膜微血管網的血流信息，拓寬了近視眼血管相關研究領域的視野，為深入了解近視眼發病機制提供了新的方向。然而，目前的圖像采集定位和分析技術仍存在局限性，如不同品牌設備之間的測量標準不一致、脈絡膜血管可視化和定量分析、眼底廣角區域高清成像等問題仍需OCTA 技術亟待突破和改進。此外，由于年齡、屈光度、眼軸長度、視網膜厚度、放大效應等混雜因素都會影響眼底血流變化結果的真實性。因此，未來仍需要進一步改進OCTA技術并排除過多混雜因素的影響，通過多中心、大樣本的研究來證實近視眼底血流變化的發病機制。