口服緩控釋制劑藥劑學(xué)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用分析

陳雅慧

（惠州市皮膚病防治研究所，廣東 惠州 516001）

0 引言

隨著現(xiàn)代藥學(xué)的發(fā)展，一大批新型藥品出現(xiàn)在人們視野中，并成為提升臨床治療效果的關(guān)鍵。以口服緩控釋制劑為例，與普通藥物相比，此類藥物能解決人體用藥后的“峰谷現(xiàn)象”，維持相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度，不僅有助于降低不良反應(yīng)發(fā)生率，也有助于降低給藥次數(shù)，因此能保證患者對(duì)藥物治療的依從性。但不容忽視的是，現(xiàn)階段口服緩控釋制劑在臨床應(yīng)用上依然存在一定的不足，其中以藥物的不合理使用最為常見，該問題的存在不僅會(huì)增加患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也會(huì)影響治療效果。因此為有效解決上述問題，相關(guān)人員應(yīng)深入了解口服緩控釋制劑的藥劑學(xué)特點(diǎn)，主動(dòng)完善藥物的臨床應(yīng)用策略，這也是本文研究的主要目的。

1 口服緩控釋制劑

緩釋制劑是當(dāng)前臨床上的新型藥物，是指藥品進(jìn)入人體后能緩慢地釋放有益成分，因此能在人體內(nèi)維持長(zhǎng)期穩(wěn)定的血藥濃度，有助于提升治療效果。作為現(xiàn)代藥學(xué)發(fā)展的產(chǎn)物，緩控釋制劑的臨床應(yīng)用效果顯著，該藥物可在不受人體生理?xiàng)l件的限制下，在體內(nèi)按照設(shè)定緩慢且勻速地釋放藥物類型。有學(xué)者研究指出，普通制劑由于藥物有效成分的釋放不固定，因此為保證滿意的臨床療效，則需要增加用藥頻次，與口服緩控釋制劑相比，普通藥物的用藥頻次更高，并且存在血藥濃度峰谷比偏大、半衰期短以及安全系數(shù)低等問題，患者用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高[1]。而相比之下，口服緩控釋制劑則具有以下優(yōu)點(diǎn)：①具有平緩的釋藥速率，其血藥濃度峰谷比值偏低，尤其是治療窗窄的藥物，其安全性高，有助于提升臨床治療效果。②口服緩控釋制劑的釋放藥物有益成分的時(shí)間長(zhǎng)久且穩(wěn)定，可以降低單位時(shí)間內(nèi)的用藥頻次，有助于提升患者對(duì)口服藥物治療的依從性。圖1 為緩釋制劑的血藥濃度與時(shí)間關(guān)系。③用藥總量少，口服緩控釋制劑的生物利用率更高，因此此類藥物發(fā)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)偏低。

圖1 緩釋制劑的血藥濃度與時(shí)間關(guān)系

2 口服緩控釋制劑藥劑學(xué)

現(xiàn)代藥劑學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在藥物的選擇上，相關(guān)單位在設(shè)計(jì)口服緩控釋制劑間通常會(huì)選擇半衰期偏短的藥物，而近些年隨著藥物試劑種類的增加，口服緩控釋制劑在臨床上有了更多的選擇。與普通藥物制劑相比，口服緩控釋制劑的生物利用度超過80%，且藥物吸收部位集中在胃與小腸，因此為提升臨床治療效果，在設(shè)計(jì)用藥方案期間推薦采用2 次/d 的方式，叮囑患者分別在每日的早晚各用藥一次即可提升治療效果。同時(shí)輔料也是影響口服緩控釋制劑的重要組成部分，目前較為常見的輔料原材料為淀粉或者糖，這一問題限制了口服緩控釋制劑在糖尿病患者中的應(yīng)用，但是隨著現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，無(wú)糖型輔料在口服緩控釋制劑制備中越來越常見，逐漸成為臨床上的新選擇[2]。除此之外，半合成以及天然的高分子材料同樣滿足口服緩控釋制劑的制備需求，因此要求相關(guān)人員能根據(jù)藥物制備工藝要求做出正確選擇。

3 口服緩控釋制劑的主要制備技術(shù)

當(dāng)前臨床上常見的口服緩控釋制劑技術(shù)類型包括以下3 種。

3.1 定速釋放技術(shù)

定速釋放技術(shù)的核心，是指藥物能按照一定的速率在患者體內(nèi)釋放藥物，一般經(jīng)口用藥后的極短時(shí)間內(nèi)即可釋放藥物的有效成分，且藥物的吸收速度與人體代謝率之間存在密切關(guān)系。從藥物先進(jìn)性來看，該藥物可解決用藥后出現(xiàn)的血藥濃度波動(dòng)問題，患者的血藥濃度波動(dòng)小，因此患者依從性更高。目前定速釋放技術(shù)制備的藥物主要包括滲透泵片、小丸劑以及顆粒等，在上述藥物制備期間選擇具有更強(qiáng)滲透性的聚丙烯酸樹脂包衣，基本不會(huì)影響藥效。圖2 為滲透泵片的基本結(jié)構(gòu)。

圖2 滲透泵片的基本結(jié)構(gòu)

3.2 定位釋放技術(shù)

定位釋放技術(shù)主要利用藥物的化學(xué)、物理或者生理性質(zhì)制備藥物。其中的生理學(xué)性質(zhì)，是指藥物可以根據(jù)人體的胃腸道霉菌、pH 變化等在消化系統(tǒng)的指定位置釋放，使特定部位能吸收更多的藥物進(jìn)而增強(qiáng)其臨床治療總有效率。現(xiàn)階段該藥物的主要技術(shù)類型分為兩種：①胃內(nèi)滯留性系統(tǒng)。在制備此類藥物期間通常會(huì)選擇高黏性材料，該材料可促使藥物在胃內(nèi)停留更長(zhǎng)的時(shí)間，并且始終維持著相對(duì)恒定的釋藥速率，其中的代表是鹽酸雷尼替丁胃內(nèi)漂浮片等。②小腸定位給藥系統(tǒng)。目前臨床上的部分藥物可能會(huì)嚴(yán)重刺激人體的胃功能，因此在藥物制備期間應(yīng)避免藥物在胃內(nèi)降解。因此為實(shí)現(xiàn)小腸定位給藥，則可以利用結(jié)腸的高pH 特性選擇適宜的包衣材料，真正實(shí)現(xiàn)定位給藥。

3.3 定時(shí)釋放技術(shù)

在口服緩控釋制劑制備期間，利用生物的時(shí)間調(diào)整特征釋放藥物也是提升質(zhì)量效果的關(guān)鍵，目前在臨床上此類通常被用來治療特定時(shí)間所發(fā)生的疾病，即利用調(diào)節(jié)溶蝕速度的防爆閥，促使聚合藥物能在進(jìn)入人體后的一定時(shí)間內(nèi)釋放藥物，但具體的釋放藥物時(shí)間間隔還需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)等諸多內(nèi)容確定[3]。目前此類藥物可以根據(jù)患者的血糖或者胰島素水平選擇釋放時(shí)機(jī)，針對(duì)疾病的周期性發(fā)作特征實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)給藥，例如，在胃潰瘍或者高血壓等疾病治療中就可以采用此類治療方式。

4 口服緩控釋制劑的臨床應(yīng)用

4.1 主要制劑類型

從口服緩控釋制劑的加工生產(chǎn)現(xiàn)狀來看，該藥物的主要臨床應(yīng)用主要體現(xiàn)在以下方面。

（1）用于制作降高血壓藥物。長(zhǎng)期以來，高血壓作為臨床上常見的慢性病已經(jīng)得到社會(huì)的廣泛關(guān)注，一旦發(fā)病就需要長(zhǎng)時(shí)間用藥治療，因此尋找一種科學(xué)有效的治療方式成為改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。其中硝苯地平作為常見的降壓藥物，是很多患者控制血壓的手段，但是在傳統(tǒng)制備工藝中硝苯地平存在很多缺點(diǎn)，表現(xiàn)為半衰期短、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率高等，并且在臨床上經(jīng)常發(fā)現(xiàn)硝苯地平引發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的報(bào)道，再加之患者服用硝苯地平的頻率較高，嚴(yán)峻的藥物安全性問題則極大限制了該藥物的推廣。而口服緩控釋制劑技術(shù)的出現(xiàn)則可有效解決硝苯地平的弊端，該制藥技術(shù)可以緩慢釋放藥物中的有益成分，進(jìn)而達(dá)到預(yù)防不良反應(yīng)的目的。

（2）用于抗菌的緩控釋劑。抗菌藥物在臨床上較為常見，而此類藥物的滅菌效果則與人體血藥濃度之間存在相關(guān)性。傳統(tǒng)制藥技術(shù)下人體血藥濃度波動(dòng)較大，因此需要增加用藥量，該行為可能會(huì)造成嚴(yán)重的耐藥性，不利于提升治療效果[4]。而通過口服緩控釋制劑技術(shù)，則可維持相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度，促使藥物中的有益成分與病原菌接觸，并在短時(shí)間內(nèi)達(dá)到殺菌效果。

（3）應(yīng)用于鎮(zhèn)痛緩控釋劑。藥物的鎮(zhèn)痛效果與血藥濃度之間存在密切關(guān)系，在當(dāng)前臨床用藥中，鹽酸羥考酮控釋片、鹽酸曲馬多緩釋片等藥物的出現(xiàn)充分體現(xiàn)出緩控釋制劑的先進(jìn)性，與傳統(tǒng)藥物相比，此類藥物不僅能保持相對(duì)穩(wěn)定的血藥濃度，也使得鎮(zhèn)痛效果更趨于穩(wěn)定，解決了傳統(tǒng)用藥方案中可能出現(xiàn)的血藥濃度驟升或者驟降問題，可改善藥物的成癮性。因此在鎮(zhèn)痛藥物制備期間采用緩控釋制劑技術(shù)則可以拓展藥物的臨床應(yīng)用范圍，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，并有效降低鎮(zhèn)痛藥物的總用量，解決成癮問題。

4.2 口服緩控釋制劑臨床應(yīng)用中的常見問題

根據(jù)本文對(duì)緩控釋制劑藥物的臨床應(yīng)用情況來看，口服緩控釋制劑在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，所取得的治療效果顯著提升，但該藥物在使用上依然存在一定的問題，主要表現(xiàn)如下。

（1）計(jì)量分割不正確。由于緩控釋制劑具有特殊的生產(chǎn)與制作工藝，需要整粒吞服、不可分割，僅有少量特殊藥物才能沿表面刻痕對(duì)半掰開使用，并且在半片藥物使用前也要確保藥物的完整性。而根據(jù)醫(yī)院的本次調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，緩控釋制劑的計(jì)量分割不正確是較為常見的問題，例如非洛地平緩釋片應(yīng)整片吞服，而掰開服用則會(huì)嚴(yán)重影響藥物的治療效果。根據(jù)該結(jié)果可以認(rèn)為，在使用口服緩控釋制劑期間，掌握正確的用藥方法是提升治療效果的關(guān)鍵。

（2）給藥頻次過高。是指醫(yī)生在開具醫(yī)囑期間忽視了緩控釋制劑的特殊性，依然按照普通藥物的用量用法使用，而患者自身缺乏正確辨別用藥方式的能力，導(dǎo)致在藥物治療中出現(xiàn)高頻率使用口服緩控釋制劑的情況。而在實(shí)際上，緩控釋制劑在臨床治療中會(huì)緩慢非恒速地釋放藥物，兩者每日用藥次數(shù)與普通制劑相比應(yīng)延長(zhǎng)或者減少一次以上，目前緩控釋制劑每日的常見用藥劑量為1～2 次，過多用藥可能還會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，因此在未來臨床用藥中也要警惕緩控釋制劑的給藥頻次過高問題[5]。

（3）重復(fù)給藥。是指醫(yī)生開具的藥物醫(yī)囑中存在重復(fù)用藥的情況，如兩種或兩種以上作用機(jī)制相同的降壓藥聯(lián)合使用，或者是兩種非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥聯(lián)合使用。重復(fù)給藥問題不僅不利于提升患者的治療效果，也可能增加治療成本，因此不容忽視。

4.3 口服緩控釋制劑應(yīng)用期間的注意事項(xiàng)

4.3.1 破壞劑型結(jié)構(gòu)

目前臨床上口服緩控釋劑若采用掰裂、咀嚼等方法會(huì)導(dǎo)致原有的劑型結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，并造成藥品突釋。這是因?yàn)榭诜徔蒯寗┑贸鰡未谓o藥量顯著高于普通制劑，其最大給藥量可能是常規(guī)藥物的4 倍以上，若因?yàn)橥饬ψ饔闷茐亩霈F(xiàn)突釋問題，必然會(huì)造成藥物吸收過量等問題，導(dǎo)致患者血藥濃度明顯上升，并造成更嚴(yán)重的不良反應(yīng)問題。以拜新同公司生產(chǎn)的硝苯地平控釋片為例，該藥物為滲透泵型，該藥物若采用咀嚼服用方法則會(huì)導(dǎo)致藥物包衣結(jié)構(gòu)破壞，大量藥物有益成分被釋放。同時(shí)不容忽視的是，人體對(duì)硝苯地平的吸收性良好，因此一旦出現(xiàn)突釋則會(huì)導(dǎo)致血藥濃度快速升高，若不能及時(shí)處理則可能造成心律失常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。同類情況在鹽酸曲馬多緩釋片中同樣存在，該藥物中的主要成分是普通鹽酸曲馬多的兩倍以上，一旦藥物的結(jié)構(gòu)破壞則會(huì)增加癲癇以及呼吸抑制問題，甚至臨床上也有致死報(bào)道。由此可見，在口服緩控釋劑臨床應(yīng)用階段保證藥物外包衣完整成為提升治療效果的關(guān)鍵。

4.3.2 消化系統(tǒng)功能異常患者慎用口服緩控釋制劑

在消化系統(tǒng)功能正常情況下，人體每天的排便次數(shù)為1～3d/1 次，最多為3 次/d，此時(shí)人體的胃排空時(shí)間約為3h，小腸分節(jié)運(yùn)動(dòng)頻率達(dá)到10～11 次/min，而腸道蠕動(dòng)推進(jìn)速度最多為2.0cm/s，根據(jù)這一正常生理特征，藥物在腸道中的運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間約為8h。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)制備的口服緩控釋劑在結(jié)腸部位被吸收，藥物釋放的有效時(shí)間約為24h，因此患者在較少的用藥頻率下也能保持穩(wěn)定血藥濃度。但相比之下，伴有消化系統(tǒng)功能紊亂的患者會(huì)出現(xiàn)排便次數(shù)增加的問題，此類患者日排便量超過3 次，甚至急性腹瀉的每日排便量可能接近10 次，患者腸道蠕動(dòng)頻率更快，此時(shí)若采用緩控釋劑則會(huì)導(dǎo)致藥物過早離開吸收點(diǎn)位而排出體外，影響了藥物的治療效果。

4.3.3 改變用藥規(guī)律

在臨床上使用口服緩控釋制劑期間也要注意避免出現(xiàn)不按時(shí)用藥或者漏服、隨意增加給藥頻率等問題，上述問題會(huì)影響人體血藥濃度穩(wěn)態(tài)，不利于提升治療效果。這是因?yàn)榫徔蒯寗┚哂袉纹瑱C(jī)量大、釋藥過程持久等特征，一旦患者的用藥頻率被打破，對(duì)患者身體的影響明顯大于普通制劑，主要表現(xiàn)如下：①在藥物漏服的情況下應(yīng)嚴(yán)格按照說明書追加，其常見的追加用藥方案：在無(wú)特殊說明的情況下按漏服時(shí)間是否達(dá)到給藥間隔時(shí)間一半判斷，當(dāng)小于給藥間隔時(shí)間一半時(shí)可適當(dāng)追加；當(dāng)大于間隔時(shí)間一半時(shí)切勿追加。②嚴(yán)格控制每日的用藥時(shí)間，避免出現(xiàn)較大的時(shí)間間隔，例如酒石酸特羅定緩釋片的理想用藥時(shí)間為每日20:00，若第二日患者提前用藥則會(huì)導(dǎo)致藥物體內(nèi)蓄積，進(jìn)而增加不良反應(yīng)發(fā)生率；而藥物的推遲使用則會(huì)引發(fā)空檔期問題，不利于提升治療效果。因此患者在日常治療階段，應(yīng)密切關(guān)注藥物的使用頻率處與用藥時(shí)間，避免過早用藥，也要警惕用藥空檔期偏大的問題。

5 結(jié)語(yǔ)

口服緩控釋制劑具有特殊的藥劑學(xué)特點(diǎn)，因此為保證滿意的臨床療效，需要醫(yī)師能從口服緩控釋制劑的藥理學(xué)、藥代學(xué)等方面入手，在不斷加深自身對(duì)相關(guān)藥物認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，合理制定治療方案，使口服緩控釋制劑類藥物能成為保證患者健康的關(guān)鍵。除此之外，針對(duì)當(dāng)前臨床用藥中存在的計(jì)量分割不正確、重復(fù)給藥等問題，也需要進(jìn)一步完善用藥策略，使更多患者在臨床治療中受益。