從“營衛(wèi)-經(jīng)絡-臟腑”探討中醫(yī)藥調(diào)控細胞自噬延緩皮膚衰老機制

李曾妍，胡煒圣，李 麟，黃黎珊，靖 媛*

（1.福建中醫(yī)藥大學針灸推拿學院，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學附屬第二人民醫(yī)院，福建 福州 350003）

皮膚是人體與外界環(huán)境接觸的一道天然屏障，也是內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的外在表現(xiàn)形式。皮膚衰老可分為自然衰老與光老化，前者為以皺紋的出現(xiàn)和皮膚的松弛為特征，后者以皮膚暴露部位粗糙干燥、皺紋加深加粗等為特征［1-2］。自噬作為皮膚新陳代謝的必要過程，越來越多的證據(jù)表明調(diào)控細胞自噬水平是延緩皮膚衰老的重要途徑［3］。中醫(yī)理論認為，皮膚衰老的基本病機為各種內(nèi)外界因素所致的營衛(wèi)失調(diào)、經(jīng)脈不暢在面部的具體表現(xiàn)［3-4］，故常以調(diào)和營衛(wèi)、活血通絡作為延緩皮膚衰老的治法。諸多研究證實，自噬過程與營衛(wèi)氣血經(jīng)絡的調(diào)節(jié)過程存在相似性，調(diào)和營衛(wèi)、活血通絡的中醫(yī)藥療法能夠通過調(diào)節(jié)細胞自噬水平，發(fā)揮抗氧化、抗炎、修復皮膚屏障功能等作用，從而達到延緩皮膚衰老的目的［5］。

1 細胞自噬及與皮膚衰老的關系

細胞自噬是一種廣泛存在的細胞自我吞噬降解的行為，能夠促進某些細胞器的自我更新，從而完成自我代謝，維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)［6］。良好的細胞自噬功能對維持皮膚健康狀態(tài)有著重要的意義，有助于細胞在多種應激條件中生存，保護生物體抵御各類炎癥性、感染性疾病［7］。細胞自噬大致過程可分為起始、延伸、成熟和結(jié)束4 個階段。見圖1。

圖1 細胞自噬發(fā)生的具體過程

1.1調(diào)控表皮細胞分化以維持皮膚正常代謝 角質(zhì)形成細胞參與構(gòu)成維持皮膚屏障的磚墻結(jié)構(gòu)，當其處于有序、合理的分化與增殖狀態(tài)是皮膚屏障功能正常發(fā)揮的基礎［8］。研究表明，自噬會參與角質(zhì)形成細胞的分化、衰老及死亡過程［9］，皮膚屏障功能的正常發(fā)揮是皮膚抵御外界環(huán)境損傷、維持良好狀態(tài)的必要條件。因此，自噬能夠通過調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細胞分化、增殖與角化過程，使表皮處于正常、穩(wěn)定的狀態(tài)。當自噬功能發(fā)生障礙時，可能產(chǎn)生因角質(zhì)細胞分化不全而使屏障功能受損引發(fā)的皮膚光老化，或者過度角化而產(chǎn)生老年斑。

1.2清除皮膚自由基以抵抗氧化損傷 當人體內(nèi)環(huán)境失衡或機體處于應激狀態(tài)時，氧化應激反應增多，使機體產(chǎn)生大量包括自由基在內(nèi)的氧化中間產(chǎn)物，這也是導致人體衰老的重要原因之一。LI 等［10］發(fā)現(xiàn)，在2，2'-鹽酸脒基丙烷（AAPH）誘導的體外氧化應激皮膚衰老模型中，咖啡因能夠通過激活SIRT3/AMPK 細胞自噬信號通路，保護表皮角質(zhì)形成細胞免受氧化應激帶來的自由基損傷。因此，自噬能夠減輕氧化應激給表皮細胞帶來的損傷，抵抗皮膚因外源性損傷產(chǎn)生的致衰老因素，并恢復表皮代謝的平衡，將皮膚維持在健康、穩(wěn)定的狀態(tài)，從而達到延緩衰老的目的。

1.3調(diào)節(jié)炎癥反應以維持皮膚穩(wěn)態(tài) 研究發(fā)現(xiàn)，缺乏自噬會使機體內(nèi)炎癥小體激活，使皮膚處于炎癥反應狀態(tài)，導致衰老加劇［11］。皮膚的炎癥反應狀態(tài)很大程度上伴隨著p62 的過度表達。而自噬能夠降低角質(zhì)形成細胞中p62 水平，避免皮膚處于高炎癥狀態(tài)，維持皮膚穩(wěn)態(tài)，從而減輕炎癥反應造成的皮膚衰老［12］。

綜上所述，細胞自噬對皮膚衰老的調(diào)控作用，主要表現(xiàn)在上調(diào)細胞自噬水平，減少細胞外基質(zhì)過度沉積，促進表皮新陳代謝，從而使衰老的表皮細胞加速凋亡脫落；同時抑制炎性細胞因子的釋放，維護表皮屏障功能正常與穩(wěn)定，降低炎癥反應造成的衰老影響；減少角質(zhì)形成細胞的氧化產(chǎn)物，降低皮膚氧化損傷，從而維持皮膚穩(wěn)態(tài)。

2 中醫(yī)藥從“營衛(wèi)-經(jīng)絡-臟腑”角度調(diào)控細胞自噬延緩皮膚衰老

營衛(wèi)者乃氣血也，循行于經(jīng)脈中而走行全身，濡潤肌表，布達臟腑，維持人體正常生命活動。故營衛(wèi)、經(jīng)絡、臟腑系統(tǒng)共同構(gòu)成人體的生命機能，是人體生命功能的外在反映。三者協(xié)調(diào)配合，共同發(fā)揮著調(diào)節(jié)皮膚屏障、維持氣血運行從而延緩皮膚衰老的作用。筆者從營衛(wèi)、經(jīng)絡、臟腑角度出發(fā)，總結(jié)了中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)“營衛(wèi)-經(jīng)絡-臟腑”功能來調(diào)控細胞自噬，從而延緩皮膚衰老的機制，可為研究中醫(yī)藥延緩皮膚衰老的微觀機制提供了新的思路。

2.1從營衛(wèi)氣血角度探究自噬對皮膚衰老的調(diào)控作用 氣血是維持人體正常生理活動的必需物質(zhì)，研究表明，氣的溫煦與推動作用、血的濡潤作用對自噬具有直接的影響［13］。營衛(wèi)是氣血在機體中運行的體現(xiàn)，也是其功能的反映，調(diào)和氣血營衛(wèi)是延緩皮膚衰老的重要途徑。靖媛等［3］認為營衛(wèi)濡潤、固護肌表的功能與細胞自噬清除炎癥、修復皮膚屏障的功能類似，因此可以通過調(diào)和營衛(wèi)來誘導細胞自噬，延緩皮膚衰老。如黃芪為補氣要藥，能夠調(diào)和營衛(wèi)，益氣固表。SHAN 等［14］發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能夠增強大鼠真皮成纖維細胞的自噬水平，抑制其在光老化條件下的過度分化與增殖，并降低其炎癥表達，從而保護大鼠真皮成纖維細胞處于有序、合理的生長進程，延緩皮膚衰老。又如當歸飲子是調(diào)和營衛(wèi)、補益氣血之代表方。徐風等［15］發(fā)現(xiàn)，當歸飲子可促進慢性蕁麻疹過敏小鼠體內(nèi)自噬小體形成，調(diào)節(jié)p62 mRNA 及蛋白表達，增強細胞自噬水平，并達到改善小鼠皮膚狀態(tài)的目的。因此，調(diào)和營衛(wèi)氣血能夠直接激活自噬，減輕外源性因素帶來的損傷，保護皮膚屏障，維持皮膚穩(wěn)態(tài)，對于延緩皮膚衰老有著重要意義。

2.2從經(jīng)絡角度探究自噬對皮膚衰老的調(diào)控作用 十二經(jīng)脈內(nèi)系臟腑，外絡于肢節(jié)，人體氣血通過經(jīng)脈輸布周身，潤養(yǎng)臟腑，臟腑氣血的盛衰可以通過經(jīng)脈皮部反映于體表。從皮膚衰老的經(jīng)絡病機來看，陽明經(jīng)為十二經(jīng)脈中氣血之最盛，且統(tǒng)領三陽經(jīng)脈，與沖脈、帶脈、督脈聯(lián)系緊密，因此，陽明經(jīng)氣血充盛與否決定了人體一身氣血運行之狀態(tài)，陽明脈衰則氣血枯，氣血不能上榮于面則導致皮膚衰老。既往的經(jīng)絡實質(zhì)與作用途徑的研究也證實了陽明經(jīng)脈氣血盛衰與皮膚衰老過程中自噬水平間的關聯(lián)性。張苗等［16］發(fā)現(xiàn)艾灸足三里穴可以減輕自然衰老大鼠皮膚的氧化應激損傷，陽明經(jīng)足三里穴能夠調(diào)動周身陽氣，運行氣血，從而使皮膚處于正常、有序的代謝過程，延緩皮膚衰老。陳紹斐［17］采用艾灸療法配合超聲波對皮膚光老化患者進行干預，結(jié)果顯示各項氧化應激指標都有明顯改善，這說明艾灸法能夠減輕光老化皮膚的氧化應激損傷，達到延緩皮膚衰老的效果。關元穴是任脈上的重要穴位，具有培腎固本、補氣回陽、補益一身先天之本并延緩衰老的作用。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)艾灸關元穴可顯著改善光老化誘導大鼠皮膚組織氧化應激紊亂，提高大鼠皮膚組織膠原蛋白含量，增加皮膚組織中自噬小體和自噬相關蛋白含量，從而改善光老化誘導的大鼠皮膚微環(huán)境，延緩皮膚衰老的進程，明確了細胞自噬體形成和自噬水平與皮膚組織氧化應激紊亂調(diào)控具有關聯(lián)性。綜上所述，針灸療法調(diào)理經(jīng)絡和局部氣血能夠有效調(diào)動周身陽氣，減少氧化應激損傷，激活細胞自噬，改善皮膚衰老狀態(tài)。

2.3從臟腑辨證角度探究自噬對皮膚衰老的調(diào)控作用 《丹溪心法》云：“有諸內(nèi)者，必形諸外。”說明臟腑的病理變化能夠通過皮膚的外在表現(xiàn)反映出來。傳統(tǒng)中醫(yī)學理論認為，皮膚衰老主要與肝、脾、腎的虛衰有關。肝血虧虛會導致氣血不充，無以濡潤臟腑與頭面肌表，出現(xiàn)皮膚色暗、肌膚甲錯等皮膚衰老征象［18］。脾氣虧虛而失健運，氣血精微無以布散至頭面，則面色不榮，皮膚暗滯少華。同時，肝脾相互聯(lián)系，相互影響。肝脾失和則氣機不利，氣滯血瘀，表現(xiàn)在皮膚上則會出現(xiàn)各種郁滯性、衰老性問題［19-20］。腎藏精，為先天之本。腎氣、腎精虧虛時，人體臟腑無以充養(yǎng)，則易加速衰老。因此，臨床上往往從調(diào)和肝脾、滋陰溫陽補腎的角度選方用藥，以調(diào)節(jié)皮膚衰老的狀態(tài)，將人體內(nèi)在發(fā)生的細胞自噬現(xiàn)象與外在皮膚狀態(tài)改變進行關聯(lián)，通過調(diào)節(jié)相應臟腑功能，可以檢測細胞自噬水平的變化與其對皮膚衰老狀態(tài)的影響［21］。在調(diào)氣運脾方面，F(xiàn)ANG 等［22］發(fā)現(xiàn)，茯苓提取物能夠抑制皮膚中基質(zhì)金屬肽酶-9（MMP-9）的表達，降低促炎因子白細胞介素-6（IL-6）水平，激活TGF-β1/Smad7 細胞自噬通路，從而減弱自由基對于皮膚的老化效應，達到延緩皮膚衰老的目的。說明健脾化濕法可以在一定程度上激活細胞自噬，抑制皮膚氧化應激反應，延緩皮膚衰老。在滋陰溫陽補腎方面，LI 等［23］用七寶美髯丹對衰老的人皮膚成纖維細胞進行干預，發(fā)現(xiàn)抗凋亡基因Bcl-2 顯著上調(diào)，自噬相關基因LC3 Ⅱ表達顯著增加，說明七寶美髯丹可能通過補肝益腎，促進精血生化，充盈皮膚肌腠而提升了細胞自噬水平，延緩了皮膚衰老。在補肝滋腎方面，LIU 等［24］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)何首烏制劑處理后的光老化大鼠的皮膚線粒體激酶1（PINK1）和LC3Ⅰ/Ⅱ表達增加，p62 表達降低。說明補肝腎、益精血的何首烏飲能夠減少細胞凋亡，誘導細胞自噬，并且降低炎癥因子水平，從而有延緩皮膚衰老之功。

綜上所述，當脾腎之氣虧虛、肝腎精血不榮時，化氣生血、濡潤肌腠的功能下降，此時細胞自我更新代謝減緩，自噬水平降低，皮膚屏障易受損。此時通過補益脾腎之氣，暢達肝脾氣機，滋養(yǎng)肝腎精髓，能夠調(diào)節(jié)自噬水平，使皮膚正常發(fā)育，維持良好狀態(tài)［25］。因此，從臟腑角度探討自噬對皮膚衰老的調(diào)控機制，可以從肝、脾、腎三臟入手，運用中藥復方、中藥提取物等，通過調(diào)暢氣機、調(diào)理肝脾腎等方式，調(diào)控細胞自噬水平以延緩皮膚衰老。

2.4“營衛(wèi)-經(jīng)絡-臟腑”的整體觀調(diào)控細胞自噬延緩皮膚衰老 “正氣存內(nèi)，邪不可干”，將自噬對于皮膚的調(diào)控理解為調(diào)節(jié)正氣以疏散邪氣，或可解釋其對于皮膚衰老的延緩作用［26］。皮膚屏障固護肌表，抵御外源性損傷，恰如正氣衛(wèi)外抗邪之功。構(gòu)成抵御外界損傷的磚墻結(jié)構(gòu)的角質(zhì)形成細胞、參與創(chuàng)面修復的成纖維細胞是使皮膚成分合理更新與代謝、進而延緩皮膚衰老的重要成分，這與中醫(yī)的“營衛(wèi)-經(jīng)絡-臟腑”的整體調(diào)節(jié)觀密切相關。當其異常增殖、變性，呈現(xiàn)皮膚衰老之征象，此時應該修復其虛損，補益其衰微，調(diào)控自噬以參與其增殖分化過程，去其舊而促其新，恢復“陰平陽秘”之狀態(tài)，維持皮膚穩(wěn)態(tài)；而自由基、炎癥反應物等會對皮膚造成損傷，正如邪氣在里，伏邪傷臟，此時通過“營衛(wèi)-經(jīng)絡-臟腑”的整體觀增強細胞自噬活性以抵抗氧化損傷、調(diào)節(jié)炎癥反應，正如鼓動正氣以驅(qū)除邪氣，使各類維持皮膚彈性、含水度等的結(jié)構(gòu)與成分不被破壞，從而維護皮膚穩(wěn)態(tài)。因此通過調(diào)控“營衛(wèi)-經(jīng)絡-臟腑”整體以調(diào)控細胞自噬水平，使其細胞處于有序的代謝過程以自我修復或抵御外邪，于延緩皮膚衰老而言至關重要。

3 小結(jié)與展望

衰老是一個日趨嚴重的社會性問題，延緩皮膚衰老是醫(yī)學美容學科的重點研究方向之一。本文從調(diào)控表皮細胞增殖與分化、抗氧化損傷、清除炎癥產(chǎn)物3 個角度闡釋自噬對于維持皮膚穩(wěn)態(tài)、延緩皮膚衰老的重要意義；同時從營衛(wèi)、經(jīng)絡角度出發(fā)，通過“營衛(wèi)-經(jīng)絡-臟腑”的整體觀探究導致皮膚衰老的病機，闡釋細胞自噬對皮膚衰老的影響，明確了中醫(yī)藥療法對于調(diào)控自噬延緩皮膚衰老的效果與廣闊的前景。目前中醫(yī)藥對于自噬的研究尚不完善，針對從自噬途徑探討皮膚衰老機制的相關實驗研究尚不充分，仍需要進一步從不同皮膚衰老實驗模型、應用不同的中醫(yī)藥干預手段來探討細胞自噬與皮膚衰老的中醫(yī)證候之間的關系，完善其調(diào)控機制與臟腑、經(jīng)絡、營衛(wèi)、氣血功能的相關性，為這一理論價值的挖掘提供更加客觀化的支持。