神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)在癲癇診治中的應(yīng)用進(jìn)展

徐 波,馮紅選,王媚瑕,朱 浩,侯曉夏,程慶璋

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,江蘇 蘇州215002)

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的一種常見疾病,全世界范圍內(nèi)患病率為0.8%～1.2%,其中耐藥性癲癇病例約占所有癲癇患者的20%～40%[1]。對于耐藥性癲癇,手術(shù)可能是唯一治愈的方法,但是有部分不適合手術(shù)治療的患者是癲癇診治的難點(diǎn),如全面發(fā)作、定位不明確的患者。近年來,多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展有助于臨床醫(yī)生更好地認(rèn)識(shí)致癇灶及致癇網(wǎng)絡(luò),從而制定個(gè)體化治療方案。本文針對目前臨床上最常應(yīng)用的非侵入性神經(jīng)影像技術(shù)包括磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography,PET)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single photon emission computed tomography,SPECT) 和腦磁圖(magnetoencephalogram,MEG)等成像技術(shù)在癲癇方面的應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 MRI與癲癇

MRI是輔助診斷癲癇、難治性癲癇患者術(shù)前評估中的一項(xiàng)重要檢查工具。除了臨床最常用的成像方法包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging,DWI)等序列外,近年來一些功能MRI序列的研究與發(fā)展提供了對癲癇作為一種網(wǎng)絡(luò)障礙疾病的新的理解,包括彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、血氧水平依賴性的功能磁共振(blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging,BOLD)、動(dòng)脈自旋標(biāo)記磁共振 (arterial spin labeling,ASL)等。臨床醫(yī)生通過將結(jié)構(gòu)和功能MRI與癲癇患者的臨床癥狀、腦電圖結(jié)合分析,以更好地識(shí)別致癇灶及致癇網(wǎng)絡(luò)。

1.1 DTI

DTI是臨床最常用的另一種DWI衍生技術(shù)。DTI用多個(gè)參數(shù)從三維立體空間定量地分析水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)及相關(guān)性,這些參數(shù)對潛在的結(jié)構(gòu)變化敏感,包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)、平均彌散(Mean Diffusion,MD)、軸向彌散(Axial Diffusion,AD)以及徑向彌散(Radial Diffusion,RD)[2]。MCDONALD等[3]對26例顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy,TLE)患者和35名對照組進(jìn)行了結(jié)構(gòu)MRI和DTI序列檢查,發(fā)現(xiàn)TLE患者回憶受損與顳葉投射的多個(gè)纖維束的MD增加有關(guān),這說明DTI和結(jié)構(gòu)MRI序列存在互補(bǔ)。聯(lián)合DTI序列對腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)中更細(xì)微的異常進(jìn)行評估,為癲癇患者腦網(wǎng)絡(luò)的探索提供了新的線索。有研究基于DTI數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),癲癇患者在額葉、顳葉和默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的特定區(qū)域顯示出較少的纖維邊緣數(shù)量,這進(jìn)一步支持了癲癇患者腦網(wǎng)絡(luò)損傷的觀點(diǎn)[4]。隨著技術(shù)的發(fā)展,近幾年新興的后處理方法利用更豐富的數(shù)據(jù)采集彌散序列用于探測神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜微觀結(jié)構(gòu)和白質(zhì)纖維束的結(jié)構(gòu),即高分辨率彌散成像(high angular diffusion magnetic imaging,HARDI)[5]。目前研究微觀結(jié)構(gòu)的擴(kuò)散模型也在向高階復(fù)雜化方向發(fā)展,包括擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、神經(jīng)突離散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)等。DKI表征彌散偏離高斯分布的程度,并給出了潛在組織復(fù)雜性的概念,相對DTI更敏感。NODDI模型可以確定細(xì)胞內(nèi)體積分?jǐn)?shù)和離散程度,在定位局灶性癲癇方面有較大的潛力[6]。有研究通過DKI檢測TLE患者顳極及顳極皮層內(nèi)的微觀結(jié)構(gòu)異常,從不同深度白質(zhì)對DKI進(jìn)行了采樣,發(fā)現(xiàn)DKI有可能檢測到TLE患者顳極皮層內(nèi)的細(xì)微微觀結(jié)構(gòu)變化。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于了解海馬外區(qū)域及TLE發(fā)作產(chǎn)生的顳極作用,并為手術(shù)計(jì)劃提供信息,從而獲得更好的癲癇控制結(jié)果[7]。ZEICU C等[8]運(yùn)用NODDI測定確定了杏仁核體積和結(jié)構(gòu)變化,發(fā)現(xiàn)伴有意識(shí)障礙的局灶性癲癇患者雙側(cè)杏仁核體積顯著增加并且結(jié)構(gòu)紊亂。杏仁核介導(dǎo)的不適當(dāng)?shù)男姆文Ｊ脚c癲癇患者的猝死密切相關(guān),因此運(yùn)用NODDI測定杏仁核體積和結(jié)構(gòu)變化有助于識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)的癲癇個(gè)體。

1.2 BOLD

近年來BOLD廣泛用于癲癇相關(guān)研究,其成像原理依賴于神經(jīng)活動(dòng)期間瞬時(shí)增加的相對更大的區(qū)域血流量(regional cerebral blood flow,rCBF),導(dǎo)致由任務(wù)激活的大腦區(qū)域中的含氧血液水平增加[9]。局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良(focal cortical dysplasia,FCD)是兒童耐藥性癲癇的常見原因。通過檢測FCD患者手術(shù)待切除區(qū)域內(nèi)BOLD指標(biāo)的變化,并使用側(cè)向指數(shù)定量分析得出高區(qū)域均勻性與結(jié)構(gòu)異常或低代謝區(qū)域間存在良好的空間相關(guān)性,可用于臨床實(shí)踐和癲癇手術(shù)篩查[10]。基于BOLD研究的癲癇患者局部效率的曲線下面積顯著降低,默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、額頂網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和聽覺網(wǎng)絡(luò)的功能連通性增強(qiáng),提示功能連接異常可能與癲癇患者的腦效率降低有關(guān),也可能提示是疾病早期對腦功能的代償反應(yīng)[11]。在癲癇的臨床診治中經(jīng)常會(huì)使用鎮(zhèn)靜劑,但對于鎮(zhèn)靜和非鎮(zhèn)靜治療腦功能變化的研究尚有限。HASSANZADEH等[12]回顧性分析了 2014 年至 2022 年在波士頓兒童醫(yī)院接受術(shù)前BOLD 檢查的局灶性癲癇患者,發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)靜劑會(huì)改變小兒癲癇患者的語言激活模式并差異性抑制某些網(wǎng)絡(luò)。HUANG Y等[13]分析了 16 名耐藥性癲癇患者的顱內(nèi)立體定向腦電圖和BOLD數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn) BOLD信號反映神經(jīng)活動(dòng)的同步性并受到潛在結(jié)構(gòu)連接的制約,為信號同步的起源開辟了一條新思路。最新研究顯示屏氣觸發(fā)的 BOLD可通過可視化血管舒張刺激后局灶性受損血流增加來突出區(qū)域網(wǎng)絡(luò)功能障礙,這種區(qū)域功能障礙可能與致癲癇區(qū)有關(guān)。BOβELMANN CM等[14]分析了 16 名健康志愿者的屏氣功能磁共振(breath-hold functional magnetic resonance imaging,BH-fMRI),觀察到2/3病例中 BH-fMRI 上的局部網(wǎng)絡(luò)功能障礙與臨床假說完全或部分一致,說明BH-fMRI計(jì)算癲癇患者腦血管反應(yīng)性是可行且安全的。因此,BH-fMRI是癲癇術(shù)前評估的一種潛在方式,需要進(jìn)一步的研究來確定其臨床效用。

1.3 ASL

ASL是一種無創(chuàng)評估腦血流的磁共振成像技術(shù),其成像原理是在流入的動(dòng)脈血進(jìn)入感興趣的組織區(qū)域之前,對其質(zhì)子進(jìn)行磁性標(biāo)記。因此,ASL被視為一種示蹤技術(shù),以水分子作為天然的內(nèi)源性示蹤劑來評估組織灌注,利用穩(wěn)態(tài)自由進(jìn)動(dòng)、梯度回波、自旋回波或快速自旋回波技術(shù)的變化獲得圖像[15]。利用現(xiàn)代高場強(qiáng)成像系統(tǒng)可以提高數(shù)據(jù)的信噪比,使ASL技術(shù)成像在癲癇的臨床研究中有了更大的實(shí)際應(yīng)用性。ASL對血液磁化翻轉(zhuǎn)的標(biāo)記像以及未對血液作磁化翻轉(zhuǎn)的控制像進(jìn)行分析,而兩者之間的信號差與磁化水傳遞到組織的數(shù)量成正比。若標(biāo)記血液在影像采集時(shí)間內(nèi)達(dá)到主要的成像體素,則信號差將會(huì)與腦血流量成正比[16]。在癲癇中,ASL 可用于評估發(fā)作期和發(fā)作間期的致癇病灶[17]。有研究報(bào)道,在6例耐藥性局灶性癲癇患者中,行標(biāo)準(zhǔn)視頻腦電圖識(shí)別臨床癲癇發(fā)作癥狀,腦電圖、ASL和PET無創(chuàng)定位癲癇灶,比較相同區(qū)域的電流密度、腦血流量和標(biāo)準(zhǔn)化攝取值等,發(fā)現(xiàn)發(fā)作間期腦組織灌注不足和代謝相對減退[18]。對于小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病腦灌注的評估,ASL與CT和PET相比具有顯著優(yōu)勢,因?yàn)槠淙狈椛浔┞逗驮煊皠┙o藥的風(fēng)險(xiǎn)。有研究通過收集 22 例TLE患者的 ASL 和 PET 資料,結(jié)果表明PET 估算的代謝減退與 ASL的灌注不足存在一致性,即ASL未來可能被視為 PET 的另一種替代方式[19]。因此,ASL等多模態(tài)成像可以進(jìn)行更全面的評估致癇病灶,腦電圖、ASL 和 PET 的聯(lián)合使用可能在難治性局灶性癲癇患者的無創(chuàng)評估中發(fā)揮越來越重要的作用[20]。

2 PET和SPECT與癲癇

PET和 SPECT統(tǒng)稱為輻射斷層成像(emission computed tomography,ECT),其成像原理主要依據(jù)進(jìn)入人體循環(huán)系統(tǒng)的示蹤分子,根據(jù)不同成分在不同組織的聚集濃度的不同而呈現(xiàn)出人體不同組織活性強(qiáng)度的差異。對于MRI陰性患者,可通過PET成像顯示代謝減退或癲癇發(fā)作焦點(diǎn)周圍區(qū)域,SPECT成像顯示過度灌注來實(shí)現(xiàn)致癇區(qū)的精確定位[21]。PET與高分辨率MRI相結(jié)合可以優(yōu)化與細(xì)微皮質(zhì)畸形相關(guān)的低代謝皮層的檢測,從而可以增強(qiáng)癲癇兒童的術(shù)前評估[22]。GUO等[23]運(yùn)用18F-FDG PET/MRI對難治性癲癇患者進(jìn)行了≥12 個(gè)月的術(shù)后隨訪,發(fā)現(xiàn)當(dāng)普通MRI未能檢測到潛在的致癇病灶時(shí),癲癇手術(shù)后獲得良好結(jié)果的幾率降低20%～65%。71% 的難治性癲癇患者在18F-FDG PET/MRI檢測出致癇病變特征后,術(shù)后均有較好的預(yù)后。因此建議PET檢查可以納入常規(guī)的術(shù)前檢查中,在切除顳葉致癇區(qū)的患者中行該檢測是安全可行的[24]。多模態(tài)成像與MRI、PET和(或)發(fā)作性SPECT數(shù)據(jù)相結(jié)合可以優(yōu)化對細(xì)微致癇病變的檢測,最大限度減少常規(guī)MRI陰性患者的術(shù)后功能缺陷。有研究納入52例局灶性癲癇患者行18F-FDG PET/CT 雙時(shí)間點(diǎn)成像,發(fā)現(xiàn)延遲18F-FDG PET成像在識(shí)別潛在致癇區(qū)方面明顯優(yōu)于早期成像,這一發(fā)現(xiàn)在癲癇術(shù)前評估中具有一定價(jià)值[25]。PET 功能成像既可以顯示與病變相關(guān)的異常代謝區(qū)如FCD,也可以顯示廣泛的低代謝網(wǎng)絡(luò)(累及額葉和顳葉)以指示功能缺陷區(qū)。近來神經(jīng)炎癥與癲癇的關(guān)系越來越多的被關(guān)注,而小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的重要介質(zhì),轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transport proteins,TSPO)是由小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的線粒體外膜蛋白,利用TSPO結(jié)合PET評估大腦中膠質(zhì)激活和神經(jīng)炎癥是癲癇研究的一種新方法[26]。與MRS不同,PET-TSPO在過去25年中被證實(shí)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活的標(biāo)志物。數(shù)據(jù)顯示,在TLE患者的同側(cè)和對側(cè)癲癇病灶中TSPO的結(jié)合雖然在癲癇發(fā)作后急劇增加,但在癲癇發(fā)作間期檢測的TSPO水平可能有助于癲癇手術(shù)評估以及了解癲癇與神經(jīng)炎癥的關(guān)聯(lián)性[27]。

3 MEG與癲癇

MEG作為一種電生理成像技術(shù),擴(kuò)展了突觸后電位的測量范圍,并對大腦提供了更廣泛精確的空間評估,對癲癇病理定位和機(jī)制理解具有一定優(yōu)勢。MEG評估由興奮性和抑制性突觸后電位產(chǎn)生的生物電信號引起的磁場變化,相對腦電圖更精準(zhǔn),相對功能MRI的時(shí)間分辨率更高[28]。因此,MEG在檢測癲癇樣尖波特有的磁信號尤其是新皮層尖波源更加敏感,是癲癇術(shù)前評估的重要臨床工具[29]。研究發(fā)現(xiàn),MEG結(jié)合后處理技術(shù)可能在MRI陰性的耐藥局灶性癲癇患者中具有良好的定位意義。MEG增加了腦電圖定位致癇病灶的概率,而腦電圖指導(dǎo)下的手術(shù)切除在MEG源定位陽性的情況下更有可能減少癲癇發(fā)作[30]。MEG還可以通過指導(dǎo)電極的放置來提高手術(shù)效果及術(shù)前評估的精準(zhǔn)性。此外,在癲癇早期診斷研究中,MEG已被證實(shí)可以提高早期診斷率,通過異常的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)提高癲癇手術(shù)的準(zhǔn)確性[31]。由此可見,MEG這種高度的時(shí)空分辨率提供了空間特異性和頻率信息,對癲癇網(wǎng)絡(luò)模型至關(guān)重要。SPECT 聯(lián)合發(fā)作間期MEG檢查是用于耐藥性局灶性癲癇定位致癇區(qū)的無創(chuàng)方式,研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作期高灌注腦區(qū)顯示聯(lián)系緊密的發(fā)作間網(wǎng)絡(luò),而低灌注區(qū)顯示較為離散的發(fā)作間網(wǎng)絡(luò)[32]。還有研究提出低溫MEG,利用三軸光泵磁力計(jì)檢測不同位置的癲癇樣放電可有較大優(yōu)勢,允許有限數(shù)量的傳感器下以最大限度地進(jìn)行空間腦采樣,有助于難治性局灶性癲癇的術(shù)前評估[33]。OWEN等[34]通過將癲癇患者發(fā)作間期MEG與描述健康空間和人群變異性的規(guī)范圖譜進(jìn)行比較,獲取 70 例健康對照和 32 例難治性新皮質(zhì)癲癇患者的靜息態(tài) MEG 記錄;使用源定位記錄計(jì)算相對頻帶功率空間圖,將患者和特定區(qū)域的頻帶功率異常估計(jì)為五個(gè)頻段;證明了發(fā)作間期 MEG 頻段對于病理學(xué)的定位價(jià)值,為癲癇術(shù)前評估提供了一定的幫助,并且提高了對癲癇發(fā)生機(jī)制的理解。

4 總結(jié)與展望

近年來神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)步促進(jìn)了癲癇治療靶點(diǎn)、手術(shù)治療和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的快速發(fā)展,為癲癇的神經(jīng)調(diào)控提供了潛在生物標(biāo)志物,但也面臨較多挑戰(zhàn),如硬件要求高、多模態(tài)信息處理方法復(fù)雜等。隨著計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)算法不斷進(jìn)步,癲癇功能網(wǎng)絡(luò)障礙研究不斷深入,結(jié)構(gòu)、功能和后處理的技術(shù)組合已用于癲癇多模態(tài)和機(jī)器學(xué)習(xí)模型中,加強(qiáng)了后續(xù)致癇區(qū)的識(shí)別與研究。本文闡述了神經(jīng)影像技術(shù)在癲癇中的應(yīng)用進(jìn)展,以期臨床研究者們進(jìn)一步地探索與研究癲癇的發(fā)病機(jī)制。