化工中間體三嗪環產業化工藝研究

摘" " " 要：目的：通過找出最佳工藝條件，提高產品質量和收率，利于產業化生產控制。方法：在混合溶劑中（一種極性質子溶劑和一種極性非質子溶劑）中，2-甲氨基硫脲、草酸二乙酯、甲醇鈉在0～45 ℃縮合生成三嗪鈉，然后經鹽酸酸化得到目標產物三嗪環（TTZ）。結果：通過混合溶劑的使用，合成過程體系黏稠度得到大幅度改善，三嗪環（TTZ）收率提高到90%以上（以2-甲氨基硫脲計），純度平均在99.5%以上，副產物1-甲基-5-巰基-1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯（TTA）在0.1%以下。結論：該方法是合成三嗪環（TTZ）適宜的工業化方法。

關" 鍵" 詞：中間體； 三嗪環（TTZ）； 合成； 方法

中圖分類號：TQ463" " "文獻標識碼： A" " " 文章編號： 1004-0935（2024）04-0555-04

三嗪環 （TTZ） 是一種重要的有機中間體，在高分子材料、農藥、醫藥工業上有著廣泛的應用，具有十分重要的開發價值。更是合成頭孢曲松鈉的關鍵中間體，和 7-ACA 合成 7-ACT 后，再與 AE-活性酯即可合成頭孢曲松鈉，因此是生產頭孢曲松鈉的重要中間體，對頭孢曲松鈉的生產起著關鍵的作用。頭孢曲松鈉，又名頭孢三嗪，是由瑞士羅氏公司研制的具有里程碑意義的第三代頭孢類抗生素（商品名為羅氏芬），于1982年在瑞士首次上市，是第一個半合成廣譜長效頭孢菌素，主要用于敏感菌所致的感染病癥，如呼吸系統感染 （ 尤其是肺炎 ）、耳鼻喉感染、泌尿系統感染、膿毒癥、腦膜炎、預防手術感染、骨和關節感染、皮膚和軟組織感染、生殖系統感染 （ 包括淋病 ），一般療效滿意，還可用于創傷感染、腹部感染等。于 1992 年首次在中國上市。經過近三十年的發展，憑借其抗菌譜廣，療效確切，以及巨大的市場空間等優點，頭孢曲松鈉已經成為抗生素市場上舉足輕重的主導產品。在最近幾年的銷售業績中，一直位居前列。頭孢曲松鈉等藥品已被列入《國家城鎮職工基本醫療保險藥物》，在全國各大醫院抗生素使用總量中占有很大的份額，在國民健康產業中的地位十分重要[1]。

三嗪環是白色或類白色結晶粉末，又名三嗪酸，英文名Thiotriazinone（縮寫為TTZ），分子式：C4H5N3O2S，分子量159.2，密度1.62 g/cm3，熔點≥ 245 ℃（760 mmHg壓力下），閃點118.5 ℃，CAS號58909-39-0。在化學的領域內，它屬于1， 2， 4-偏三嗪[1- 2]。三嗪環據文獻報道存在四種異構體[3]，分別為TTZ1、TTZ2、TTZ3、TTZ4。由于目前已知TTZ4是三嗪環雜質[4]，且是最不穩定的結構，其化學名稱為2-甲基-3-巰基-1，2-二氫-1，2，4-三嗪-5，6-二酮（TTZ4），而TTZ1是最穩定的結構，且是廣泛使用的重要中間體。化學名稱：2，5-二氫-6-羥基-2-甲基-5-氧-3-巰基-1，2，4-三嗪（TTZ1），結構式如下：

目前國內外文獻中關于三嗪環合成的介紹很少，而這些合成方案可歸結為分子內環合[5]以及分子間環合[6-8]兩大類。分子內環合反應時間長，目標產物TTZ1總體轉化率不到60%，而且需要通過離子交換樹脂提純最終產品，工藝成本高，工業原料不易采購，產業化裝備繁瑣，不利于產業化操作及成本控制。因此國內廠家產業化生產普遍采用分子間縮合工藝，但仍存在三嗪環轉化率不高，產業化操作難度大，產品純度偏低等問題。

1" 三嗪環目前產業化工藝情況

1.1" 三嗪鈉粗品的合成

目前工業上普遍采用在大量甲醇溶劑中，2-甲氨基硫脲與過量的草酸二乙酯利用堿性催化劑30%甲醇鈉溶液進行分子間縮合、脫醇、環合、脫醇、異構的反應過程，再用酸中和掉過量的甲醇鈉，通過離心過濾得到三嗪鈉粗品的濕品。該濕品為白色或類白色黏膏狀，含有50%以上甲醇溶劑、10%～20%副產物2-甲基-3-巰基-1，2-二氫-1，2，4-三嗪-5，6-二酮（TTZ4）、1%-2%雜質1-甲基-5-巰基-1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯（TTA），為下一步三嗪環的精制提純增加了負擔。

1.1.1" 反應方程式

1.1.2" 產業化工藝過程

向潔凈干燥的5 000 L搪玻璃反應釜中加入1 660 kg無水甲醇，開啟攪拌，加入甲氨基硫脲270 kg，再加入草酸二乙酯585 kg。滴加28%～32%甲醇鈉溶液315～330 kg。滴完后使反應溫度控制在42±2 ℃，反應時間4～6 h，反應結束后降溫至28±2 ℃以下，加鹽酸使物料pH 5.5～6.5，反應0.5 h，降溫15 ℃以下，養晶1.0～3.0 h，離心脫出甲醇母液，濾餅為得到的三嗪鈉濕品。將濕品裝入專用塑料桶中，備用。

1.2" 三嗪環的合成

三嗪鈉粗品濕品加入大量的去離子水中，攪拌升溫，同時加入氫氧化鈉調pH溶解。經過碳脫過濾后，再酸化析晶得到目標產物白色結晶性固體粉末三嗪環。該產業化工藝過程會產生大量的高鹽廢水，增加了工藝環保處置費用。

1.2.1" 反應方程式

1.2.2" 產業化工藝過程

向脫色釜中加入2 180 kg去離子水，開啟攪拌，加入整批三嗪鈉粗品，升溫使其溫度控制在63±2 ℃，加入氫氧化鈉調節pH=8.5～9.5，加入活性炭9～12 kg， 脫色0.5 h后經板框過濾至析晶釜，保溫在52±2 ℃之間，滴加鹽酸使其在pH≤1.0[9]，降溫至7 ℃以下，攪拌30 min。將物料放入離心機內，待母液轉干后，用去離子水洗料兩次，再次轉干后，轉移至鼓風干燥箱中。95±2 ℃常壓條件下干燥15～24 h。待水分≤0.2%后，出料得三嗪環成品。收率范圍（以2-甲氨基硫脲計）的55%±5%。純度平均98.5±0.5%，雜質1%～2%

1.3" 三嗪環目前產業化工藝問題總結

三嗪鈉合成過程中需要使用大量的醇類極性質子溶劑，而且甲醇鈉、草酸二乙酯過量較多，轉化率不高，工藝成本沒有市場競爭優勢。配比見表1。

上述物料反應過程中經常出現黏膏狀態，導致攪拌不理想出現局部過堿嚴重，因而出現副產物增多，雜質增多。該工藝三嗪鈉縮合后用鹽酸中和過量的甲醇鈉，鹽酸中的水會溶解一部分三嗪鈉于母液中，是導致最終產品收率偏低的原因之一；三嗪鈉又是無晶型狀態，導致離心困難，三嗪鈉濕品中殘留過多溶劑及雜質，游離三嗪環的工藝過程不得不使用大量的工藝水促進溶解和提純，這是導致最終產品收率偏低的原因之二。而且工藝廢水量偏大，不利于工藝環保控制。針對上述工藝中存在的問題，對三嗪環產業化工藝進行了改進。

2" 三嗪環改進后工藝情況

2.1" 三嗪鈉粗品工藝改進研究情況

三嗪鈉粗品在上述工藝基礎上，醇類反應溶劑中混入一定比例的極性非質子溶劑（DMF），降低反應體系的黏度，提高了反應速度，減少溶劑的總體使用量。同時進一步優化工藝配比，增加HPLC中控，使用無水有機酸代替鹽酸調pH析晶。綜合調整后，三嗪鈉粗品濕品純度由原來的90%左右提高到99%以上。

2.1.1" DMF與甲醇的比例對產品的影響

通過大量的實驗摸索，極性非質子溶劑DMSO、NMP、乙腈、丙酮、DMF等與甲醇溶劑混合篩選使用[10]，發現DMF不僅工業原料易得，而且三嗪環產品收率和純度相對理想。進一步經產業化驗證發現DMF與甲醇的比例不同會影響三嗪鈉縮合過程中的反應黏度、三嗪鈉粗品濕品的含濕率、三嗪鈉粗品的純度，三嗪環產品的收率。總結見表3。

由表3可知，隨著DMF相對比例的增加，三嗪鈉粗品的含濕率有降低的趨勢，因為DMF相對比例的增加反應液黏度降低，反應充分且均勻，無水有機酸調pH析晶過程中，三嗪鈉有可見晶型出現，利于離心轉干；含濕率降低的同時，三嗪鈉粗品及三嗪環成品純度也對應增加，但考慮DMF相對甲醇工業價格偏高，因此采用理想的DMF與甲醇體積比1：5更適合產業化成本及質量控制。

2.1.2" 三嗪鈉工藝改進后雜質情況

三嗪鈉產業化工藝經上述綜合改進后，影響產品純度的1-甲基-5-巰基-1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯（TTA）、2-甲基-3-巰基-1，2-二氫-1，2，4-三嗪-5，6-二酮（TTZ4）明顯降低。

三嗪鈉工藝改進后中控時雜質降低，說明主產品轉化率有所增高，使得三嗪鈉粗品的純度得到了改善和提高，利于三嗪環精制工藝的質量和收率控制。

2.2" 三嗪環工藝改進后情況

三嗪鈉工藝改進后含濕率降低、純度得到提高。因此三嗪環工藝用水可縮減到原產業化工藝的四分之一，同時省略氫氧化鈉助溶除雜、活性炭脫色過濾等單元操作。適量工藝水懸浮三嗪鈉粗品后，直接酸化調pH析晶。大大簡化了工藝，減少了工藝廢水，利于工藝成本控制。收率范圍提高到（以2-甲氨基硫脲計）90%±5%。

2.2.1" 三嗪環工藝水量對質量收率的影響

三嗪環工藝用水量按相同的2-甲氨基硫脲投料量計算。工藝用水量過少純度和收率均有所偏低，局部攪拌不充分不利于酸化成三嗪環，可能部分三嗪鈉被酸解破壞；工藝用水量偏多雖然純度可以保證在99.5%以上，但收率有降低的趨勢。可能水量偏大，部分三嗪環不能充分析出，殘留在水相母液中。

2.2.2" 三嗪環主要雜質影響因素分析

譜圖中雜質1-甲基-5-巰基-1，2，4-三氮唑-3-羧酸甲酯（TTA）主要與反應液黏度有關，黏度大局部過堿會增加該雜質。2-甲基-3-巰基-1，2-二氫-1，2，4-三嗪-5，6-二酮（TTZ4）主要與反應溶劑關聯性比較強，極性非質子溶劑按一定比例的混入會減少該雜質的產生。

3" 結 論

三嗪環產業化工藝經研究改進后使用混合溶劑，有效降低三嗪鈉分子間環合反應時的黏度，減少了草酸二乙酯、甲醇鈉、溶劑的工藝投料量，提高了三嗪鈉粗品的純度，同時采用無水有機酸代替鹽酸析出三嗪鈉，有效降低三嗪鈉產品在母液中的溶解流失，為工藝總體收率的提高又增添了一份保障。改進后的三嗪鈉粗品含濕率降低使得三嗪環工藝用水量減少到原工藝的四分之一，省略氫氧化鈉物料的使用；省略掉活性炭脫色板框過濾等單元操作，減少了工藝廢水的產生，利于三嗪環工藝成本控制，符合綠色環保工藝的路線。研究改進后的三嗪環工藝收率由原來的不到60%提高到90%左右，三嗪環產品純度由原來的98.5%左右提高到99.5%以上。總體來說，經研究改進后的三嗪環工藝更適合產業化生產操作和質量成本控制。

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Study on Industrialization Process of Thiotriazinone

YU Yonghong， LIN lin

（Liaoning Medya Pharmaceutical Co.， Ltd.， Fushun Liaoning 113122， China）

Abstract： In order to improve the product quality and yield by finding out the optimal technological conditions， thiotriazinone sodium was synthesized by condensation of 2-methyl-3-thiosemicarbazide， diethyl oxalate and sodium methylate in a mixed solvent （a polar proton solvent and a polar non-proton solvent） at 0～45 ℃， then the target product thiotriazinone （TTZ） was obtained by hydrochloric acid acidification. By using mixed solvents， the viscosity of the synthesized process system was greatly improved， the yield of thiotriazinone（TTZ） was increased to more than 90% （calculated by 2-methyl-3-thiosemicarbazide） ， and the average purity was over 99.5% ， the by-product material， 1-methyl-5-mercapto-1，2，4-triazole-3-carboxylate （TTA） ， was less than 0.1%. So，this industrial method is suitable for the synthesis of thiotriazinone （TTZ）.

Key words： Intermediate; Thiotriazinone（TTZ）; Synthesis; Method