溫腎蠲痹湯聯合阿達木單抗治療中老年腎虛督寒證強直性脊柱炎療效及對骨代謝標志物的影響

劉 煥,王素芝,陳慶平,李 娟,徐鵬剛,王妍華,劉 丹

(1. 西安市第五醫院,陜西 西安 710000;2. 西安交通大學第一附屬醫院,陜西 西安 710061;3. 上海市浦東醫院,上海 201399)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是與遺傳、免疫炎癥、感染和環境因素等密切相關的慢性自身免疫性疾病,多數臨床表現為腰骶部疼痛、腰脊活動受限、四肢關節腫痛等,有時可伴發葡萄膜炎、肺纖維化、主動脈瓣閉鎖不全等關節外表現,本病好發于男性,女性發病緩慢且癥狀較輕,其具體病因及發病機制尚不明確[1-3]。目前西醫治療以緩解癥狀和體征、減輕炎癥為主,其中靶向腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的生物制劑可對抗TNF-α的炎癥放大級聯反應,可快速且持續地改善AS病情,提高患者生活質量[4-6]。但有些患者對生物制劑的耐受性較差,且長期使用易引起不良反應,故聯合中醫藥治療成為研究探討方向之一。中醫將AS歸為“大僂”“腎痹”“骨痹”“督脈病”“腰痹”“筋痹”等范疇,《素問》曰“病在骨,骨重不舉,骨髓酸痛,寒氣至,名曰骨痹”“骨痹不已,復感于邪,內舍于腎”[7],說明本病源于腎虛,督脈失于濡養,風寒濕邪入侵痹阻于筋骨,壅阻于脈絡,血絡澀滯不暢,津液不化,而致脊強而厥發。中醫辨證分型法將AS分為腎虛督寒證和腎虛濕熱證兩種基本證型,其中腎虛督寒證以腎虧精虛為本,督脈阻滯為標。因先天腎陽虛衰,督脈失溫,外感風濕寒邪,寒凝痰滯,日久痰瘀互結,終致腰脊強直畸形,俯仰受限[8]。針對腎虛督寒證AS,治宜溫補腎陽、益腎強督、散寒祛濕、蠲痹通絡。溫腎蠲痹湯是在《千金要方》中獨活寄生湯原方的基礎上針對腎虛督寒證AS而設,具有溫督補腎、祛風除濕、養血活血之功效。本研究通過觀察骨代謝標志物、炎癥因子水平,探討了溫腎蠲痹湯聯合阿達木單抗治療中老年腎虛督寒證AS患者的效果,旨在評估該方案的應用價值。

1 資料與方法

1.1診斷標準 ①西醫診斷標準參照2010年《強直性脊柱炎診斷及治療指南》[9],經體格檢查、影像學檢查及實驗室檢查確診。②參考中醫腎虛督寒證辨證標準[10],符合以下主癥和任一次癥、結合舌脈即可診斷。主癥:腰背疼痛、關節腫痛、活動受限、晨僵;次癥:畏寒喜暖,四肢不溫,大便稀溏,小便清長,或夜尿頻多;舌脈:舌淡暗、淡胖,苔薄白,脈多沉弦或沉弦細。

1.2納入標準 ①符合西醫診斷標準和中醫腎虛督寒證辨證標準;②年齡35～80歲;③近1個月未使用相關藥物治療;④患者均對研究知情同意。

1.3排除標準 ①合并嚴重心臟、肝、腎等臟器功能障礙者;②患有血液系統疾病、感染性疾病及其他免疫系統疾病者;③處于妊娠期或哺乳期者。

1.4剔除及脫落標準 ①研究中途因個人原因退出者;②未遵醫囑使用藥物者;③患者病情嚴重或突發不良事件,不適合繼續本研究者;④失訪或未按時就診者。

1.5一般資料 選取2021年9月—2023年6月于西安市第五醫院治療的114例中老年腎虛督寒證AS患者為研究對象,經簡單化隨機分組(奇偶號法)方法分為單抗組(奇數號)和聯合組(偶數號),治療過程中單抗組有1例失訪脫落,聯合組中有1例未按時就診而脫落,最終每組總計56例。單抗組男31例,女25例;年齡35～75(53.5±9.2)歲;巴氏強直性脊柱炎活動指數(BASDAI)評分(5.13±1.26)分。聯合組男32例,女24例;年齡36～79(54.8±9.2)歲; BASDAI評分(5.18±1.13)分。2組基線資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。本研究經西安市第五醫院倫理委員會審核通過(2024-74)。

1.6治療方法 單抗組皮下注射阿達木單抗注射液(海正生物制藥有限公司,國藥準字S20190043,規格:0.8 mL/40 mg)40 mg,1次/2周,連續治療12周。聯合組在單抗組治療基礎上聯合服用溫腎蠲痹湯,組方:桑寄生25 g、狗脊20 g、熟地15 g、懷牛膝15 g、白芍20 g、獨活12 g、仙靈脾12 g、雷公藤10 g、當歸10 g、全蝎6 g、甘草5 g。1劑/d,水煎,于早晚飯后30 min服用200 mL,連續治療12周。

1.7觀察指標

1.7.1臨床癥狀 記錄2組患者治療前及治療12周后胸廓擴展度、枕-墻距、指-地距、脊柱疼痛視覺模擬評分量表(VAS)[11]評分、BASDAI評分和疾病功能指數(BASFI)評分。BASDAI評分包括6個條目,每個條目為0～10分,總分為各項之和的單項均分,評分越高表示不適程度越嚴重。BASFI評分包括10個條目,每個條目0～10分,總分為各項之和的單項均分,評分越高表示活動越困難。

1.7.2中醫證候評分 治療前及治療12周后,參考《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[12]對2組患者主癥(腰背疼痛、關節腫痛、活動受限、晨僵,每項0～6分)及次癥(畏寒喜暖、四肢不溫、夜尿頻多,每項0～3分)進行評估,評分越高說明癥狀越重。

1.7.3血清骨代謝標志物和炎性指標水平 治療前及治療12周后取靜脈血,采用酶聯免疫吸附法檢測骨鈣素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、Ⅰ型膠原C末端肽(CTX-I)及核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)水平。

1.7.4臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[12]制定療效評定標準,于治療12周后評估2組總體治療效果。痊愈:主癥及次癥均消失,脊柱、關節等活動恢復正常;顯效:主癥及次癥緩解,脊柱、關節等活動明顯改善;有效:主癥及次癥減輕,脊柱、關節等活動有改善;無效:主癥及次癥和脊柱、關節等活動均未見變化。

1.7.5不良反應 治療期間密切關注患者病情變化和藥物不良反應,定期查肝腎功能,統計2組患者治療期間不良事件發生情況。

2 結 果

2.12組臨床癥狀指標比較 治療后,2組枕-墻距、指-地距、脊柱疼痛VAS評分、BASDAI評分和BASFI評分均明顯降低(P均<0.05),胸廓擴展度均明顯增加(P均<0.05),且治療后聯合組各指標改善情況均明顯優于單抗組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組中老年腎虛督寒證強直性脊柱炎患者治療前后臨床癥狀指標比較

2.22組中醫證候評分比較 治療后,2組腰背疼痛、關節腫痛、活動受限、晨僵、畏寒喜暖、四肢不溫、夜尿頻多評分均明顯降低(P均<0.05),且治療后聯合組腰背疼痛、關節腫痛、活動受限、晨僵、畏寒喜暖、四肢不溫評分均明顯低于單抗組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組中老年腎虛督寒證強直性脊柱炎患者治療前后中醫證候評分比較分)

2.32組血清骨代謝指標水平比較 治療后,2組血清BGP水平均明顯升高(P均<0.05),血清TRACP、CTX-I水平均明顯降低(P均<0.05);治療后聯合組血清BGP水平明顯高于單抗組(P<0.05),血清TRACP、CTX-I水平均明顯低于單抗組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組中老年腎虛督寒證強直性脊柱炎患者治療前后骨代謝指標比較

2.42組血清炎性因子水平比較 治療后,2組血清RANKL、TNF-α、IL-1β水平均明顯降低(P均<0.05),且聯合組均明顯低于單抗組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組中老年腎虛督寒證強直性脊柱炎患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.52組臨床療效比較 聯合組治療總有效率明顯高于單抗組(P<0.05)。見表5。

表5 2組中老年腎虛督寒證強直性脊柱炎患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.62組不良反應發生情況比較 治療期間,單抗組出現1例注射部位紅腫,聯合組出現2例注射部位紅腫、瘙癢,2組患者均未見藥物相關嚴重不良反應。

3 討 論

現代醫學認為,AS是一種以骶髂關節受累為主的慢性炎癥性疾病,病情常反復發作,嚴重影響患者生活質量。近年隨著對該病研究的深入,發現TNF-α蛋白和mRNA在AS患者骶髂關節活檢組織中的T細胞和巨噬細胞中高度表達,提示TNF-α在AS發病以及炎癥進展中發揮關鍵性作用[13],因此靶向TNF-α的藥物有望控制AS病情發展。阿達木單抗是重組人源化IgG1抗TNF-α單克隆抗體,與人源TNF-α具有良好的親和力,可有效阻斷TNF-α引起的促炎放大效應,短期內可改善AS相關癥狀[14]。但長期使用可能引起不良反應,增加如結核感染、肝炎病毒激活等風險,臨床還需更加理想的治療方案[15]。

中醫認為腎虛為AS發病之本,骨屬腎,腎精不足,督脈空虛為其內因,風、寒、濕、邪乘虛侵襲為其外因[16]。《素問》曰“腰者腎之府”,腰為腎之精氣所覆蓋的區域,腎精充足,則腰脊有力,腎精不足,則腰脊不舉,足不任地、活動不利;《醫學衷中參西錄》記載“凡人之腰疼,腎虛者,其督脈必虛”,可見腰痛之根本為腎虛,腎虛可致督脈、足少陰腎經、足太陽膀胱經經絡空虛;《難經》記載“督脈為病,脊強而厥”;《素問·痹論》云“風寒濕三氣雜至,合而為痹也”,風為百病之長,易夾邪入侵。《類證治裁》提出“久痹,必有濕痰、敗血瘀滯經絡”。《素問》曰“開闔不得,寒氣從之,乃生大僂”。總而言之,督脈循身之背,總督一身之陽經,稱之“陽脈之海”,為腎中精氣之脈絡。因此,AS治宜補腎強督以治本,攻補兼施。

溫腎蠲痹湯乃蠲痹散寒、邪正和治之良方,方中狗脊溫補肝腎,強腰脊,祛風濕;桑寄生強筋骨,益血脈,祛風除濕;二藥共奏補益肝腎、祛風除濕、強筋健骨之效。獨活祛風除濕、通痹止痛,雷公藤活血通絡、消腫止痛,仙靈脾補腎壯陽、強筋壯骨,三者與狗脊、桑寄生共奏補腎益氣、祛風除濕、通痹止痛之效。熟地滋陰補腎、益血填精;當歸補血活血、調經止痛;白芍養血柔肝、緩中止痛;全蝎祛風止痙、攻毒散結、通絡止痛;四藥共施,行養血補血、化瘀止痛之效。懷牛膝補肝腎、強筋骨、逐瘀通經,甘草緩急止痛、調和諸藥。諸藥共奏溫督補腎、祛風除濕、養血活血之效,補中有散,散中有補,補攻兼施。現代藥理學研究證實,桑寄生、獨活可作用于SOST、DKK1、TLR4、TNF、ERAP1、ERAP2等多個靶點,參與調節免疫、炎癥、骨代謝、延緩纖維化等多個通路,對關節軟骨有保護作用[17-18];雷公藤中的活性成分雷公藤甲素可通過下調基質細胞衍生因子-1、CXC類趨化因子受體4、血管內皮生長因子A、血管內皮生長因子R的 mRNA表達,進而下調IL-1β、TNF-α表達,上調IL-4、IL-10表達,從而調節血小板活化和改善AS患者的預后[19]。目前研究證實AS患者炎癥與骨侵蝕進展中伴隨異位骨化是關節僵硬和脊柱強直的重要原因,馬曉娟等[20]研究發現成纖維細胞是AS異位成骨的靶細胞,淫羊藿苷可通過抑制BMP/Smad信號通路活化,從而下調成骨標志基因Cbfa-1表達,抑制AS成纖維細胞向成骨型分化。本研究結果顯示,治療后聯合組患者枕-墻距、指-地距、脊柱疼痛VAS評分、BASDAI評分、BASFI評分、中醫證候(除夜尿頻多)評分均明顯低于單抗組,胸廓擴展度明顯大于單抗組,治療總有效率明顯高于單抗組,提示溫腎蠲痹湯聯合阿達木單抗治療中老年腎虛督寒證AS效果更好。

AS患者免疫應答異常、長期炎癥狀態以及腸道菌群失衡等,導致骨吸收和骨形成之間調節機制失衡,舊骨吸收速率大于骨形成速率,造成不同程度的繼發性骨質疏松,表現為BGP顯著降低,TRACP、CTX-Ⅰ顯著升高[21]。骨代謝指標可反映骨細胞活性、骨形成狀態以及骨吸收過程,是AS鑒別診斷、治療及預后的重要參考指標[21-22]。RANKL在AS外周關節的骨質破壞中發揮關鍵作用,其表達水平與炎癥關節骨與軟骨破壞程度呈正相關,可用于預測AS患者的骨質破壞程度[23-24]。IL-1β、TNF-α是促炎細胞因子,在AS發病過程中二者表達增加,可促進軟骨細胞凋亡,造成軟骨破壞,二者水平與患者疾病活動度密切相關,常用于AS的診斷和病情評估[25-26]。張倩等[27]應用中西藥聯合治療AS患者,發現可調節BGP等骨代謝指標,顯著改善臨床癥狀。牛朝陽等[28]采用溫腎強督散寒湯聯合西藥治療腎虛督寒證AS患者,發現可下調IL-6、TNF-α等炎癥因子水平,控制疾病活動度。本研究結果顯示,治療后聯合組患者血清BGP水平明顯高于單抗組,血清TRACP、CTX-I、RANKL、IL-1β、TNF-α水平明顯低于單抗組,證實溫腎蠲痹湯聯合阿達木單抗可明顯改善中老年腎虛督寒證AS患者的骨代謝,降低炎癥因子水平,抑制炎癥反應,保護骨組織。

綜上所述,溫腎蠲痹湯聯合阿達木單抗可明顯減輕中老年腎虛督寒證型AS患者的臨床癥狀,改善骨代謝,抑制炎性骨破壞,有利于控制AS病情進展,效果優于阿達木單抗單用。但本研究納入病例數相對較少,監測時間較短,未進行機制的深入探討,后續還需進一步研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。