單味中藥調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用研究進展

俞鵬飛，薛凱元，林立，楊婧雯，袁銳，王姍姍，楊素清

1 黑龍江中醫藥大學研究生院，哈爾濱 150006；2 黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院皮膚科

銀屑病是一種受免疫細胞介導的慢性炎癥性皮膚疾病，常見皮損處出現紅斑、丘疹且表面附著白色鱗屑，疾病纏綿不斷，難以徹底根治［1］。銀屑病不僅存在皮膚損害，還可以合并心血管疾病、糖尿病、慢性腎病等，嚴重影響患者的身心健康［2］。研究顯示，有6條重要的信號通路參與銀屑病的發生發展，即Janus酪氨酸蛋白激酶（JAK）/信號轉導及轉錄激活因子（STAT）信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路、NF-κB信號通路、Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路、Notch信號通路［3］。研究顯示，銀屑病皮損處PI3K活性物質比正常表皮多出6 ～ 7倍，角質形成細胞中PI3K和Akt表達均高于正常表皮細胞［4］。PI3K/Akt信號通路參與了銀屑病皮膚表面角質細胞的過度增殖，是治療銀屑病的關鍵通路，抑制該通路激活可通過改變下游信號因子表達，最終降低皮損處各類炎癥因子的表達［5］。中醫學稱銀屑病為“白疕”，往往采用內治與外治相結合的方法進行治療，單味中藥常常具有多種有效成分，可通過調節PI3K/Akt信號通路，減緩皮損處角質細胞增殖分化的速度，從而減輕皮膚過度氧化及炎癥反應。本文總結通過調控PI3K/Akt信號通路治療銀屑病的單味中藥，為中藥治療銀屑病提供一定參考。

1 葛根調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

葛根屬豆科葛屬植物，以干燥根入藥，其性平味甘，有發表解肌、升陽透疹之功，可用于治療麻疹、銀屑病等。PI3K/Akt/mTOR信號通路中的mTORC1表達與細胞增殖有關，而葛根的主要活性成分葛根素可通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路磷酸化，減少人永生化角質形成細胞HaCaT生成，從而減輕銀屑病皮損處紅斑、鱗屑等皮損癥狀［6］。研究顯示，隨著Akt與mTORC1活性底物核糖體S6蛋白激酶1（S6K1）、4E結合蛋白1（4EBP1）的磷酸化，白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素8（IL-8）和血管內皮生長因子（VEGF）等影響銀屑病病情的炎癥反應相關因子表達均升高［7］。而葛根素可以通過抑制整個PI3K/Akt信號通路，而降低腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子水平，使皮損炎癥反應降低［8］。

2 苦參調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

苦參屬豆科槐屬植物，以干燥根入藥，其性寒味苦，有清熱燥濕、殺蟲止癢之功，可用于治療濕疹、銀屑病等。銀屑病主要表現為T淋巴細胞的異常增殖、分化，PI3K/Akt信號通路能誘導輔助T淋巴細胞17（Th17）分化，在免疫調控中具有關鍵作用［9］。苦參的主要成分苦參堿能通過減少下游mTOR表達，從而減輕皮損處的炎癥反應，其對PI3K/Akt信號通路磷酸化水平的影響更為顯著［10］。銀屑病皮膚表面基底潮紅、皮屑脫落均與炎癥因子TNF-α和白細胞介素1α（IL-1α）有關，苦參堿可以通過調控PI3K/Akt信號通路，降低TNF-α、IL-1α表達，從而減輕銀屑病病情［11］。研究顯示，苦參堿能降低Caspase-3和Bax蛋白表達，從而調節mTOR、TNF-α相關炎癥信號通路，同時能降低銀屑病患者外周血IL-1β、IL-6等細胞因子水平，提高抗炎細胞因子白細胞介素10（IL-10）表達，這可能是苦參堿治療銀屑病的機制之一［12］。以苦參為主要成分的濕毒清膠囊在臨床中用于治療各種皮膚相關疾病，此外苦參外用涂擦也可在皮膚相關疾病的治療中發揮作用。

3 黃芪調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

黃芪屬豆科黃芪屬植物，其性微溫味甘，有托毒排膿、斂瘡生肌的功效，可用于治療心腦血管、皮膚相關疾病。研究發現，黃芪的主要成分黃芪多糖能通過調控PI3K/Akt信號通路，降低炎癥因子的轉錄進程，從而減輕銀屑病皮損處的炎癥反應［13］。NF-κB是Akt磷酸化后的下游產物，能調控炎癥反應，銀屑病患者皮損處NF-κB p65磷酸化水平升高，導致細胞增殖與凋亡之間的平衡失衡，最終使角質細胞異常增殖。研究表明，黃芪多糖可以通過調控PI3K/Akt信號通路，減少NF-κB過度活化及白細胞介素23（IL-23）、TNF-α、IL-6等炎癥因子表達，從而減輕銀屑病皮損處的炎癥反應［14］。黃芪注射液聯合維胺酯可通過改善微循環，減輕銀屑病患者的點狀出血癥狀，在銀屑病的治療中發揮作用。

4 赤芍調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

赤芍屬毛茛科植物，常以干燥根入藥，其性平味苦，有清熱涼血、散瘀止痛之功，可用于治療冠心病、銀屑病等。研究顯示，銀屑病皮損處角質細胞過度增殖和浸潤均存在T淋巴細胞的參與，PI3K/Akt信號通路可通過調節蛋白激酶S6K1、S6K2而影響Th17細胞分化，而免疫應答的關鍵因子白細胞介素2（IL-2）可抑制角質形成細胞凋亡，參與其過度增殖而損害皮膚［15］。干擾素γ（IFN-γ）在固有免疫中發揮作用，同樣能夠誘導角質形成細胞中的角質蛋白17表達，導致角質細胞過度增殖。赤芍的主要活性成分是芍藥總苷，對PI3K/Akt信號通路的下游因子調節轉錄因子叉頭框蛋白p3（Foxp3）具有調控作用，從而影響調節性T淋巴細胞（Treg）的增殖和分化。芍藥總苷能夠調節銀屑病皮損處樹突狀細胞、內皮細胞分泌IL-6，從而提高Foxp3表達，平衡T淋巴細胞與Th17的水平，最終減輕炎癥反應［16］。研究顯示，銀屑病患者外周血IL-6、IL-2以及IFN-γ水平均升高，而芍藥總苷能有效降低銀屑病細胞HaCaT模型中的上述炎癥因子表達［17］。白芍總苷膠囊可用于風濕性關節炎的治療，其有效成分為芍藥苷類，其優良的免疫改善功能可能為銀屑病治療提供一種選擇。

5 蛇床子調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

蛇床子屬于傘形科蛇床屬植物，其性平味苦，有燥濕祛風、殺蟲止癢的作用，常用于治療濕疹、銀屑病等。研究發現，蛇床子的主要活性成分蛇床子素可以使銀屑病細胞HaCaT模型白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素13（IL-13）表達升高及IL-6表達降低，并通過改變PI3K/Akt信號通路磷酸化，影響下游NF-κB表達，最終減少銀屑病皮損處組織的炎癥因子表達［18］。研究顯示，去乙酰化酶沉默信息調節因子1（SIRT1）通過參與NF-κB p65亞基的去乙酰化，抑制SIRT1入核轉錄生成TNF-α，而銀屑病皮損組織SIRT1表達較皮損周圍正常皮膚降低，因此炎癥反應升高［19］。蛇床子素能提高皮膚組織中的SIRT1表達，進而抑制PI3K/Akt/NF-kB信號通路生成IL-6，并促進IL-4、IL-13等抗炎細胞因子生成，從而減輕紅斑、鱗屑等銀屑病癥狀［20］。目前，關于蛇床子治療銀屑病的報道多為外用，如蛇床子素貼等，其不良反應小，但治療效果明顯，在臨床中廣泛使用。

6 川芎調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

川芎為傘形科藁本屬植物，以干燥根莖入藥，其性溫味辛，有活血行氣、祛風止痛的功效，常用于治療經閉痛經、銀屑病等疾病。研究發現，川芎的主要活性成分川芎嗪可以通過干擾PI3K/Akt信號通路，有效降低銀屑病皮損組織TNF-α、VEGF、白細胞介素17（IL-17）等細胞因子表達，從而減輕銀屑病患者的氧化和炎癥反應［21］。此外，TNF受體相關因子6（TRAF6）是一種泛素E3連接酶，上皮角質形成細胞中的TRAF6參與了IL-17介導的銀屑病發病過程，而川芎嗪可以通過抑制IL-17/TRAF6通路，減緩銀屑病進展［22］。目前，臨床中最常使用的丹參川芎嗪注射液主要成分為川芎嗪、丹參素，具有涼血消癰的作用，對于減輕銀屑病患者的炎癥反應、改善其微血管循環具有重要作用。

7 丹參調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

丹參為唇形科鼠尾草屬植物，以干燥根莖入藥，其性微寒味苦，有活血祛瘀、涼血消癰的功效，常用于治療冠心病、銀屑病等疾病。研究發現，丹參的主要活性成分丹酚酸A可以通過抑制PI3K/Akt信號通路，降低細胞TNF、IL-6和環氧化酶2（COX2）表達，并可以有效清除自由基，在銀屑病的治療中具有重要作用［23］。PTEN蛋白是一種磷酸酶，在細胞增殖分化、mRNA翻譯等方面具有重要作用。有研究利用PTEN具有脂質磷酸酶這一特性，將其作用于PI3K下游靶點PIP3，結果顯示能負性調控PI3K/Akt信號通路，減少角質細胞形成，從而減輕銀屑病的炎癥反應［24］。研究表明，丹酚酸A可以抑制PTENPI3K/Akt信號通路中的Akt下游靶蛋白mTOR表達，并激活靶蛋白Foxo3，通過調控細胞生長周期來減輕銀屑病的皮損表現［25］。目前，臨床上多采用丹參川芎嗪注射液和丹酚酸A含量更突出的復方丹參注射液治療銀屑病，不論口服外用，丹參在銀屑病的治療中均具有較好療效。

8 紫草調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

紫草為紫草科擬紫草屬植物，其性寒味苦，有清熱涼血、解毒透疹的功效，常用于治療皮膚相關疾病。研究顯示，紫草的主要活性成分紫草素可以通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路，促進CD4+T淋巴細胞向適應性調節性T淋巴細胞（Treg）分化，從而分泌更多的抗炎細胞因子，如IL-10、轉化生長因子β1（TGF-β1），最終減輕銀屑病的炎癥反應［26］。Treg與銀屑病的發病密不可分，其功能及數量的改變可引發各類炎癥性疾病、自身免疫性疾病，臨床上可通過Treg細胞來影響效應T淋巴細胞的功能，最終影響銀屑病發生與發展［27］。研究顯示，紫草素可提高銀屑病小鼠模型皮損組織中的Foxp3 mRNA表達，并抑制效應T淋巴細胞以及PI3K/Akt信號通路的炎癥因子IL-6、IL-17表達，從而發揮免疫調節作用［28］。目前，臨床上多采用外用涂擦的方式使用紫草膏治療銀屑病，能夠減輕炎癥反應，改善患者皮損處瘙癢、干燥等癥狀，效果較好。

9 黃芩調控PI3K/Akt信號通路對銀屑病的治療作用

黃芩為唇形科黃芩屬植物，其性寒味苦，有清熱燥濕、瀉火解毒等多種功效，多用于治療癰腫瘡毒、銀屑病等疾病。研究發現，黃芩的主要活性成分黃芩素可抑制PI3K/Akt信號通路，減少銀屑病皮損組織中的炎癥因子IL-17、IL-23、TNF-α表達，并可以影響下游調節因子缺氧誘導因子1α（HIF-1α）表達、提高抗炎因子TGF-β1表達，抑制皮損組織血管生成，從而發揮治療銀屑病的作用［29-30］。初始CD4+T淋巴細胞可以分化出Th17細胞亞群，Th17細胞可誘導上皮細胞產生大量趨化因子，從而促進炎癥反應。而黃芩素可以通過阻斷PI3K磷酸化，抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路下游因子Akt的活性，從而影響Th17表達，進一步減少其分泌炎性因子IL-17［31］。目前，黃芩因其清熱解毒涼血效果好，常采用外用涂擦，代表用藥清銀膏能有效減小銀屑病皮損的面積并淡化紅斑顏色，且停藥后不易反復，有較好療效。

綜上所述，葛根的主要活性成分葛根素、苦參的主要成分苦參堿、黃芪的主要成分黃芪多糖、赤芍的主要活性成分芍藥總苷、蛇床子的主要活性成分蛇床子素、川芎的主要活性成分川芎嗪、丹參的主要活性成分丹酚酸A、紫草的主要活性成分紫草素、黃芩的主要活性成分黃芩素均能通過調控PI3K/Akt信號通路或其下游相關因子表達，使多種機制相互協同，從而減少炎癥因子產生，達到改善銀屑病皮損癥狀的目的。但目前關于中藥及其活性成分治療銀屑病的研究大多以細胞、動物為研究對象，在臨床中的治療機制研究比較少；而且治療銀屑病的口服或外用制劑多為中藥組方，單味中藥在中藥組方中更多的相互作用機制尚不明確，需要進一步探索。