血清生物標志物在急性主動脈夾層診斷中的應用研究進展

張石龍，郭秋哲，張順利，陳永昆，廖陸梟，王小啟

1 海南醫學院第二附屬院心血管外科，?？?570311；2 云南省阜外心血管病醫院心外科

主動脈夾層（AD）是由于主動脈內膜撕裂，使血液沿著撕裂口流入主動脈壁中層，導致真、假兩個血管腔形成［1］。急性主動脈夾層（AAD）臨床表現多變、發病急驟，導致其診斷異常困難，而患者每延遲診斷和治療1 h，其死亡風險會增加1%～3%［2］。及時治療可將AAD的總病死率降低至13%～22%［3］。目前，AAD的診斷主要依賴于胸部CT、動脈增強CT（CTA）、磁共振（MRI）及超聲心動圖等影像學技術，其中CTA被認為是確診AAD的 “金標準”，但是這些技術在應用過程中通常需要患者頻繁移動。此外，CTA還伴隨著輻射暴露、造影劑過敏等潛在風險，而MRI耗時較長，并且受急診室環境限制。相比之下，血清生物標志物檢測具有無創性、快速、簡單和經濟效益高的獨特優勢，在AAD診斷中的應用也逐漸受到重視。最近研究表明，基膜聚糖、脂蛋白α、粘連蛋白均可能是AAD的特異性標志物，但其診斷潛力尚未得到評估［4-6］。因此，盡管血清生物標志物在AAD早期診斷中具有巨大潛力，但目前仍然缺乏具有高敏感度和高特異度的可靠標志物。本研究總結了目前AAD診斷相關的血清生物標志物，為AAD的早期診斷及鑒別診斷提供依據。

1 凝血相關血清生物標志物在AAD診斷中的應用

1.1 D-二聚體（DD） DD是纖維蛋白的降解產物，在抗凝血系統中具有重要作用，也是維持血管壁通透性和正常血流的關鍵因素之一。DD水平與血栓的大小及血栓與血液的接觸面積密切相關。盡管DD診斷AAD的特異度不是很高，但其具有高敏感度和檢測便捷性，使其成為目前臨床上早期輔助診斷AAD的首選生物標志物。ZITEK等［7］研究表明，AAD患者血清DD高于非特異度胸痛患者，在500 ng/mL的標準臨界值下，DD診斷AAD的敏感度為91.1%、特異度為71.4%。一項前瞻性研究也發現，AAD患者在發病后24 h內的DD水平高于心肌梗死、不穩定型心絞痛和其他不確定診斷的患者［8］。一項Meta分析研究顯示，DD＜500 ng/mL能夠更準確地預測AAD，從而進行鑒別診斷［9］。WANG等［10］比較了不同類型AD患者的DD水平，結果顯示無論是存活還是死亡的斯坦福A型患者，其DD水平均高于斯坦福B型患者。ITAGAKI等［11］研究指出，DD水平受到解剖程度和假腔狀態的影響，高DD水平與手術風險和住院病死率有關，但對遠期結果無明顯影響。還有研究顯示，主動脈夾層檢測危險評分（ADD-RS）聯合DD檢測能夠更準確地排除AD［12］。因此，DD作為一個敏感度高但特異度不夠高的生物標志物，在AAD的早期診斷中仍然具有不可忽視的價值。將DD與其他評分系統聯合，可以進一步提高AAD診斷的準確性。未來研究可進一步探索DD的潛在臨界值，及其與其他指標的聯合應用，以期更好地應用于AAD的早期診斷和管理。

2 炎癥及應激反應相關血清生物標志物在AAD診斷中的應用

2.1 銅藍蛋白（CP） 炎癥反應在一系列的病理生理過程中起到核心作用，包括平滑肌細胞的變化、細胞凋亡和壞死以及彈性組織退化，這些過程都可能是導致主動脈破裂的誘因［13］。CP是一種多銅氧化酶，在成人血清中主要由肝臟合成。在炎癥反應時期，促炎因子如白細胞介素6和腫瘤壞死因子α會通過特定的轉錄機制來增強肝細胞產生CP的能力［14］。近期研究發現，AAD患者血清CP水平高于健康人群，血清CP診斷AAD的敏感度為90.6%、特異度為92.9%，CP與C反應蛋白（CRP）聯合診斷AAD的敏感度、特異度均高于CP單獨診斷。此外，CP水平升高越明顯的患者伴隨血栓性假腔的發生風險更高［15］。因此，CP不僅可以作為一種高效的AAD診斷生物標志物，還可以幫助識別血栓性假腔的存在，在AAD的診斷和病情監測中具有重要作用。

2.2 血清淀粉樣蛋白A（SAA） SAA是高密度脂蛋白的特異度載脂蛋白，可反映細胞因子誘導的急性時相反應物。在健康狀態下，機體內SAA水平很低，但當機體處于急性時相反，肝細胞會分泌大量SAA進入循環，使血清SAA水平迅速升高1 000倍［16］。近年來，血清SAA在AAD診斷中的應用價值逐漸成為研究重點。研究發現，AAD患者血清SAA水平升高，并且與另一種急性相反應蛋白CRP水平呈正相關關系［17］。同時，最新的研究進一步證實了SAA和CRP水平升高在AAD的診斷中具有重要價值，SAA與CRP聯合檢測有望成為輔助診斷AAD的方法之一［18］。

2.3 S100鈣結合蛋白A1（S100 A1） S100 A1是一種相對分子質量較低的酸性蛋白，屬于鈣結合蛋白家族，廣泛存在于不同組織中。S100蛋白通過調控細胞內的鈣離子濃度，參與多種生理過程，包括細胞增殖、細胞分化、蛋白磷酸化酶活化以及轉錄因子調節等［19］。最近一項回顧性研究發現，血漿S100A1水平為1.10 ng/mL時診斷AAD的敏感度為84.4%、特異度為85.5%。此外，有嚴重并發癥甚至死亡的AAD患者血漿S100A1水平較高，如主動脈瓣反流、心包積液等，提示S100A1可能與AAD的病情嚴重程度及預后有關［20］。因此，S100A1可能是臨床診斷AAD的有效生物標志物，并有可能在未來作為AAD的預后標志物。

3 心血管及平滑肌相關血清生物標志物在AAD診斷中的應用

3.1 平滑肌22α（SM22α） SM22α是一種肌動蛋白結合蛋白，其在收縮型血管平滑肌細胞（VSMC）中表達較高，被廣泛用作表型標志物來識別VSMC的表型轉化。SM22α失調可以促使VSMC進行表型轉換，破壞血管結構和功能，從而促進炎癥反應［21］。另一方面，SM22α表達升高是VSMC衰老和高血壓的標志［22］。SM22α的這種雙重作用使得動脈壁變得更加脆弱，從而增加了AAD發生和破裂的風險。最新研究顯示，與頸動脈狹窄（CAS）患者和健康人群相比，AAD患者血清SM22α水平升高，血清SM22α預測AAD的敏感度和特異度分別為100%、95%，血清SM22α水平≥2.514 ng/mL提示AAD的發生風險較高；值得注意的是，AAD患者手術后第一天血清SM22α水平降低，至術后第14天恢復至正常范圍，這提示監測血清SM22α水平的動態變化對于更全面理解AAD的病程和演變具有重要意義，同時也為AAD的早期干預提供了有力的血清學依據［23］。盡管血清SM22α水平對AAD具有較高的診斷價值，但還需要進一步探索SM22α的生物學機制，以及SM22α與其他潛在生物標志物的相互作用和協同效應。

3.2 血管生成素2（ANGPT2） ANGPT2是一類分泌型糖蛋白家族，在血管發育和血管生成中起重要作用。生理水平的ANGPT2或暫時性ANGPT2水平上調能有效促進血管重塑，但當其水平超出生理范圍或持續過高時，則會導致組織炎癥和血管解體，進而引發血管退行性改變和血管滲漏現象［24］。研究顯示，AAD患者血漿ANGPT2水平升高，其臨界值為833 pg/mL時診斷A型AAD的敏感度和特異度分別為81%、90%［25］。因此，ANGPT2可能是診斷AAD的一個潛在生物標志物，但是仍需要更多的研究來進行驗證。

3.3 溶血磷脂酸（LPA） LPA是一種生物活性脂質介質，在多種生理病理過程中起到維持穩態的作用。研究發現，AAD患者在胸痛癥狀發作48 h內血清LPA水平高于急性心肌梗死患者、肺栓塞患者和健康人群。值得注意的是，AAD患者血清LPA水平在首次出現癥狀后的12 h達到頂峰，而在接下來的12～48 h內逐步下降；血清LPA診斷AAD的敏感度為81%、特異度為77%［26］。因此，在AAD早期診斷中血清LPA具有優于DD的總體診斷性能，但仍需要進一步的研究來驗證其在急診科的應用前景，以確保其診斷的準確性。

4 其他血清生物標志物在AAD診斷中的應用

①具有凝血酶敏感蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶（ADAMTS）：LI等［27］研究顯示，A型AAD患者主動脈夾層組織及血清ADAMTS-1、ADAMTS-4水平均高于正?；蚋哐獕夯颊?，其在AAD的診斷中顯示出比血清DD更高的診斷性能［7］。研究顯示，AAD患者血漿ADAMTS-5水平降低，并與AAD的發生獨立相關［28］。因此，ADAMTS-1、ADAMTS-4、ADAMTS-5均有望成為AAD診斷的新型生物標志物。②聚集蛋白聚糖（ACAN）：ACAN是一種多模塊的蛋白聚糖。K?NIG等［29］研究發現，A型AAD患者血漿ACAN水平高于健康對照人群，其診斷AAD的敏感度和特異度分別為97%、81%。③中性粒細胞捕網（NET）：YANG等［30］研究發現，循環中的NET標志物，如組蛋白3的枸櫞酸化、細胞外游離DNA和核小體，對于AAD的診斷、病情嚴重程度和預后判斷均具有重要價值，NET的相關組分可能成為AAD診斷和預后判斷的相關標志物。

綜上所述，DD是唯一得到充分驗證和應用于臨床的AAD診斷相關血清生物標志物，特別是當其與其他標志物結合使用時，能夠提高AAD診斷的敏感度和特異度，而ADAMTS-1、ADAMTS-4、ADAMTS-5、SM22α和CP等在敏感度和特異度上表現得更為可靠。此外，還有一些生物標志物，如ANGPT2、SAA、S100 A1和LPA，雖然有一定的診斷潛力，但由于研究不足，其有效性和可靠性仍有待確認。未來的研究應更加關注上述生物標志物的驗證和應用，以期找到一個更加可靠和有效的診斷策略，從而改善AAD患者的預后和治療效果。