艾司氯胺酮在胸外科手術中的應用及研究進展

潘欣 郭豐曉 王鵬飛 張辰喜 趙文香

【摘要】 氯胺酮是一種苯環利啶衍生物，由左旋氯胺酮和右旋氯胺酮構成的外消旋混合物，是具有多種應用的靜脈麻醉藥，而艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對映異構體，其藥效是外消旋混合物的兩倍，具有更好的鎮痛、鎮靜作用，具有血流動力學穩定的特點，并減少氯胺酮相關精神副作用的發生率。目前艾司氯胺酮在胸外科手術中的應用得到了廣泛的重視，本文就艾司氯胺酮的藥理機制、在胸外科手術中的應用及研究進展進行綜述。

【關鍵詞】 艾司氯胺酮 胸外科 作用機制

Application and Research Progress of Esketamine in Thoracic Surgery/PAN Xin， GUO Fengxiao， WANG Pengfei， ZHANG Chenxi， ZHAO Wenxiang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（07）： -163

[Abstract] Ketamine is a phenylcyclidine derivative， which is a racemic mixture composed of L-Ketamine and D-Ketamine. It is an intravenous anesthetic with multiple applications. Esketamine is the S-enantiomer of Ketamine. Its efficacy is twice that of the racemic mixture. It has better analgesic and sedative effects， features stable hemodynamics， and reduces the incidence of Ketamine related mental side effects. At present， the application of Esketamine in thoracic surgery has received extensive attention. This article reviews the pharmacological mechanism of Esketamine， its application in thoracic surgery and research progress.

[Key words] Esketamine Thoracic surgery Mechanism of action

First-author's address： Department of Anesthesiology， Affiliated Hospital of Binzhou Medical College， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.07.036

艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對映異構體，其作用機制與氯胺酮相似。S-對映異構體與外消旋體相比更具有一定的優勢。艾司氯胺酮對N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的親和力高于氯胺酮，因此較低劑量即可產生所需的麻醉和鎮痛效果，藥效分別是外消旋體和R-對映異構體的兩倍和四倍[1]。在圍手術期疼痛的多模式治療中，艾司氯胺酮可用作輔助用藥，以改善疼痛治療，并減少術后并發癥和阿片類藥物的用量。近年來，S-對映異構體的新的亞麻醉劑量給藥方案和給藥方式的可用性使其在臨床應用更加廣泛，尤其是在胸外科的圍術期麻醉管理中[2]。本文將從藥理學機制及胸外科手術中的應用對艾司氯胺酮進行系統綜述。

1 艾司氯胺酮的藥理機制

氯胺酮是唯一具有鎮痛作用的靜脈麻醉藥物，是由兩種對映體構成的外消旋體，于1970年應用于臨床，由于中樞神經系統的副作用限制了其臨床應用。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對映異構體，其藥效是外消旋體的兩倍[1]。艾司氯胺酮主要以非競爭性的方式與NMDA受體結合，抑制興奮性神經遞質谷氨酸的激活，從而產生鎮痛作用[3]，其主要通過兩種機制作用于NMDA受體，既可以作為通道阻滯劑，有效地縮短受體開放的時間，又可以作為變構調節劑，降低通道開放的頻率，即在艾司氯胺酮與受體緩慢分離后，仍可維持一定的阻滯作用。艾司氯胺酮對NMDA受體的親和力高于氯胺酮，因此，低劑量的艾司氯胺酮便可產生良好的麻醉和鎮痛效果，并且低劑量的應用減少副作用的產生，提高了艾司氯胺酮的安全性。此外，目前已證實艾司氯胺酮還可于阿片受體、單胺受體、γ-氨基丁酸受體和其他嘌呤能受體相互作用，從而發揮鎮痛、鎮靜作用[4-5]。

2 艾司氯胺酮在胸外科手術中的應用

2.1 在全身麻醉中的應用

大多數揮發性及靜脈麻醉藥物對循環系統存在抑制作用，通過降低外周血管阻力及心肌收縮力使平均動脈壓及心輸出量下降。全身麻醉維持期低血壓會對患者的預后產生不良影響[6]。周宏望等[7]研究胸腔鏡圍手術期靜脈輸注艾司氯胺酮對患者術中及術后的影響，試驗組麻醉誘導時靜脈推注0.1 mg/kg

艾司氯胺酮，術中靜脈微量泵泵注0.1 mg/（kg·h）艾司氯胺酮，術后患者靜脈自控鎮痛泵注0.015 mg/（kg·h）艾司氯胺酮，對照組靜脈輸注等量生理鹽水；與對照組相比，試驗組術中血管活性藥用量減少，這可能與艾司氯胺酮刺激交感神經系統有關，拮抗其他靜脈麻醉藥對循環的抑制作用，增加患者的心率、心輸出量及血壓，維持血壓循環的穩定；試驗組術中靜脈鎮痛藥物用量減少，術后疼痛評分降低；結果表明，圍手術期使用艾司氯胺酮可維持胸腔鏡手術中血流動力學的穩定，減輕患者術后疼痛及阿片類藥物的用量。文獻[8]將接受胸腔鏡肺葉切除術的患者120例分為三組，小劑量組患者于導管進胸后靜脈給予艾司氯胺酮0.2 mg/kg，以5 μg/（kg·min）持續泵注直至術前30 min，常規劑量組患者則給予艾司氯胺酮0.5 mg/kg靜脈滴注，以5 μg/（kg·min）持續泵注直至術前30 min，對照組給予等量生理鹽水；數據顯示，試驗組在24 h內疼痛評分低于對照組，這表明圍術期給予不同劑量艾司氯胺酮均可減輕患者術后疼痛；試驗組白細胞計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白、TNF-α、IL-1、IL-6水平較術前升高，但指標較對照組低，這可能由于艾司氯胺酮與NMDA受體結合，減少傷害性刺激的傳入，減少應激反應，實現抗炎作用；在術后第1、2天的匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）、貝克憂郁量表（BDI）評分中試驗組顯著低于對照組，說明艾司氯胺酮可改善患者睡眠質量，具有一定抗抑郁作用。一項關于胸腔鏡患者術中持續輸注艾司氯胺酮的雙盲隨機對照試驗發現術中給予艾司氯胺酮，患者術后呼吸功能恢復更快，拔管時間縮短，促進患者術后康復，不良反應的發生率與對照組無明顯差異[9]。這可能由于艾司氯胺酮能夠誘導兒茶酚胺釋放并刺激β2腎上腺素能受體，從而使支氣管擴張，刺激呼吸并減輕阿片類藥物導致的低通氣[10-11]，此藥物還可抑制迷走神經通路產生抗膽堿能作用，松弛支氣管平滑肌[3]，促進胸外科患者術后的肺功能鍛煉，減少患者術后肺不張的發生率。

2.2 在硬膜外麻醉中的應用

多模式鎮痛包括使用兩種或多種針對不同水平疼痛通路的鎮痛模式，結合不同的藥物和途徑來改善疼痛控制，以達到協同鎮痛效果[12-13]，硬膜外鎮痛已成為胸外科手術中最佳疼痛緩解的多模式方法的重要組成部分。文獻[14]將140例接受胸外科手術的患者隨機分為艾司氯胺酮組（S組）和羅哌卡因組（L組），試驗組硬膜外給予艾司氯胺酮

0.25 mg/（kg·h）輸注，對照組0.25%羅哌卡因以相同速度輸注；S組圍手術期間累計芬太尼用量顯著低于L組，且其中位VAS評分低于L組；結果表明，胸外科手術中硬膜外輸注亞麻醉劑量的艾司氯胺酮比硬膜外單純給予羅哌卡因具有更好的術后鎮痛效果，這可能由于艾司氯胺酮對脊髓痛覺傳導的特異性抑制作用與硬膜外局麻藥物和阿片類藥物產生了協同鎮痛作用；此研究還發現，在硬膜外輸注過程中，盡管給藥速率恒定，但1 h后中位血藥濃度為0.89 μg/mL，此后呈下降趨勢，由于艾司氯胺酮的消除不依賴于時間，這種表現與藥物從硬膜外腔轉移到循環的量逐漸減少是一致的，考慮艾司氯胺酮的擬交感神經作用使注射部位的血管收縮，從而減緩藥物吸收。即停藥后，血漿濃度衰減慢，表觀半衰期為15.4 h，術后20 h血漿中位濃度（0.205 μg/mL）仍可實現一定鎮痛作用。因此，硬膜外給予艾司氯胺酮，可與其他局部麻醉藥物聯合作用，增強硬膜外鎮痛效果，延長硬膜外麻醉阻滯時間。

2.3 在椎旁神經阻滯中的應用

胸外科手術中應用胸椎旁阻滯可以阻斷肋間神經和交感干，維持圍手術期血流動力學穩定，抑制炎癥因子的釋放，減少疼痛[15]。王凱等[16]將艾司氯胺酮聯合羅哌卡因應用于超聲引導下胸椎旁神經阻滯，實驗分為三組，Ⅰ組為患者自控靜脈鎮痛，Ⅱ組和Ⅲ組行椎旁神經阻滯，分別給予0.35%羅哌卡因30 mL、0.25 mg/kg艾司氯胺酮聯合0.35%羅哌卡因30 mL。結果顯示，Ⅲ組患者在手術結束后不同時間點的疼痛評分均明顯低于Ⅰ組和Ⅱ組，其原因可能將局部麻醉藥注射到胸椎旁間隙從而阻滯鄰近節段交感神經，能夠抑制傷害性刺激的放大效應及痛覺過敏的產生；艾司氯胺酮對人體的呼吸和循環影響較小，鎮痛起效較羅哌卡因快；艾司氯胺酮聯合羅哌卡因應用于胸腔鏡患者胸椎旁神經阻滯的鎮痛效果更好，并且藥物的聯合應用在增強鎮痛效果、延長鎮痛持續時間的同時，可以減少阿片類藥物的使用及相關副作用的發生。

2.4 術后靜脈自控鎮痛（PCIA）在胸外科術后的應用

近年來，隨著腔鏡技術的發展，胸腔鏡輔助胸外科手術已成為胸外科常規微創手術，目的在于減輕患者的疼痛，減少手術產生的創傷，然而有研究表明，與開胸手術相比，接受胸腔鏡手術的患者術后急性疼痛并沒有減少[17-18]。開胸后疼痛綜合征（post-thoracotomy pain syndrome，PTPS）由國際疼痛研究協會（IASP）定義為“術后至少2個月胸腔開放性切口反復或持續疼痛”[19]，據報道，PTPS發生率為47%～80%[20]。疼痛管理是加速康復外科（ERAS）的重要環節，根據患者和手術情況選擇合適的策略。有效的疼痛管理在提高恢復質量的同時，還可減少患者的應激反應，對預后和轉歸存在積極影響，可降低急性疼痛轉變為慢性疼痛的發生率和強度，尤其是對術后1～3 d的疼痛控制。已有文獻[21]將艾司氯胺酮聯合阿片類藥物用于患者術后靜脈自控鎮痛（PCIA）以減少阿片類藥物的使用，保證鎮痛效果的同時，減少阿片類藥物相關不良反應的發生率，這可能由于艾司氯胺酮競爭抑制NMDA受體，抑制谷氨酸的激活，而NMDA受體在阿片類藥物產生的痛覺過敏中起到關鍵作用，艾司氯胺酮可減輕患者術后痛覺過敏，減少隨阿片類藥物的依賴。周瓏艷等[22]研究艾司氯胺酮用于患者術后靜脈自控鎮痛對胸腔鏡肺葉切除患者術后疼痛及炎癥應激的影響，將64例患者分為兩組，分別為舒芬太尼2 μg/kg和舒芬太尼注射液1.5 μg/kg+鹽酸艾司氯胺酮注射液1.5 mg/kg，結果發現艾司氯胺酮聯合舒芬太尼可以減少患者術后24 h內的疼痛評分，為患者提供良好的鎮痛效果，并減少患者鎮痛藥物的用量，降低炎癥應激反應的發生率。桂文虎等[23]將66例行全麻下胸腔鏡手術患者為研究對象評估艾司氯胺酮聯合舒芬太尼用于患者術后鎮痛，與單用舒芬太尼相比，聯合應用艾司氯胺酮可減少術后疼痛評分，減少術后舒芬太尼的用量，降低圍手術期高敏C反應蛋白水平，減少應激反應。因此，艾司氯胺酮用于胸外科PCIA降低患者術后疼痛評分，利于患者進行呼吸功能鍛煉，防止因疼痛阻礙呼吸運動導致患者出現術后肺不張，促進患者早日康復。

2.5 臨床中的其他應用

由于艾司氯胺酮具有擬交感神經作用及對呼吸影響小的特點，使其能在保持自主呼吸和循環穩定的同時提供鎮靜和鎮痛作用，現如今也被廣泛應用于無痛診療，即全憑靜脈麻醉中的應用。在一項關于不同劑量艾司氯胺酮聯合丙泊酚在學齡兒童胃十二指腸鏡檢查中的鎮靜效果和安全性的文獻[24]將試驗分為四組，均先給予3 mg/kg丙泊酚，之后試驗組S0.3組、S0.5組、S0.7組分別給予艾司氯胺酮0.3 mg/kg、0.5 mg/kg、0.7 mg/kg，對照組（P組）給予等計量生理鹽水；結果顯示，P組、S0.3組和S0.5組首次內鏡插入的順利放置率均顯著低于S0.7組；S0.3組、S0.5組和S0.7組的丙泊酚添加次數均顯著少于P組，S0.7組丙泊酚總用量顯著低于P組；因此推斷艾司氯胺酮可提供可靠的鎮痛鎮靜作用，并且具有劑量依賴性，可以提高患者對疼痛刺激的耐受性和麻醉深度，當內窺鏡頭經過高度敏感的咽喉部時，避免患者出現惡心及嗆咳，保證內鏡檢查的順利進行；S0.5組和S0.7組術中低血壓發生率較低；艾司氯胺酮的擬交感神經作用拮抗丙泊酚對循環的抑制作用，維持血流動力的穩定。同樣，高齡也是胃鏡檢查期間發生相關不良事件的重要危險因素[25]，與老年患者胃腸內鏡中單獨使用丙泊酚相比，丙泊酚與艾司氯胺酮聯合使用減少了丙泊酚的治療劑量，減少呼吸抑制的發生率[26]。

綜上所述，艾司氯胺酮在胸外科手術的全身麻醉的誘導和維持，神經阻滯和硬膜外麻醉及患者術后靜脈自控鎮痛中都具有良好的鎮痛效果，能夠減少阿片類藥物的用量及副作用，其主要鎮痛作用主要通過拮抗NMDA受體，減少興奮性神經遞質的傳遞。艾司氯胺酮還可誘導兒茶酚胺釋放，刺激β2腎上腺素能受體，抑制迷走神經通路，從而使支氣管擴張，松弛支氣管平滑肌，刺激呼吸，促進胸外科患者術后呼吸功能的恢復。因此，艾司氯胺酮在胸外科圍術期的鎮痛及預防PTPS有良好的應用前景。隨著艾司氯胺酮在國內的上市，其在臨床中的應用更加廣泛，相信艾司氯胺酮將為患者提供更適宜的麻醉方案，在臨床上發揮更大的作用。

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（收稿日期：2023-06-27） （本文編輯：田婧）