鹽酸嗎啡滲透泵片片芯促滲劑研究*

周成林，張安杰，張?zhí)珎悾鯐m，毛文星，封海霞△

（1.西南藥業(yè)股份有限公司，重慶 400038；2.重慶市食品藥品檢驗(yàn)檢測研究院·國家藥品監(jiān)督管理局麻醉精神藥品質(zhì)量監(jiān)測重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 401121）

嗎啡是世界衛(wèi)生組織（WHO）公認(rèn)的三階梯止痛方法中第三階梯強(qiáng)阿片類藥物代表，可有效減輕癌癥患者的疼痛度，改善睡眠質(zhì)量，提高生存質(zhì)量。嗎啡緩釋片藥效持續(xù)時(shí)間長，服用方便［1-2］。目前，國內(nèi)上市的嗎啡緩釋片有萌蒂（中國）制藥有限公司的硫酸嗎啡緩釋片和西南藥業(yè)股份有限公司的鹽酸嗎啡緩釋片，均為12 h 緩釋。嗎啡滲透泵片可達(dá)24 h 緩釋，臨床應(yīng)用優(yōu)勢明顯，但受限于產(chǎn)品處方工藝的設(shè)計(jì)，有效期內(nèi)易出現(xiàn)溶出度明顯下降，以及批內(nèi)、批間溶出度重復(fù)性不佳等問題。滲透劑是近年來的研究熱點(diǎn)。常見促滲劑有3類，第一類為常用的滲透壓活性物質(zhì)，如乳糖［3］、氯化鈉［4-5］、甘露醇、蔗糖［6］、葡萄糖［7］、山梨醇［8］等，具有調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，可單用也可聯(lián)用［9-10］；第二類為常見的崩解劑；第三類為高分子聚合物。本研究中探討了不同種類促滲劑對鹽酸嗎啡滲透泵片片芯釋藥行為的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

HZ-12L型高效濕法造粒機(jī)，SZL-125B型錐形濕整粒機(jī)，均購自重慶南方制藥機(jī)械廠；DPL-Ⅱ型多功能制粒制丸包衣機(jī)（重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）；SH-50L 型雙錐混合機(jī)（重慶市江光醫(yī)藥化工設(shè)備廠）；ZP10A型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（北京新龍立科技有限公司）；BG1-5 型高效包衣機(jī)（中航工業(yè)北京航空制造工程研究所）；FADT-1202RC 型自動溶出度儀（上海富科思分析儀器有限公司）；Agilent 1260型高效液相色譜儀（美國Agilent 公司）；SHH-27W-SD 型藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（重慶市永生實(shí)驗(yàn)儀器廠）。

1.2 試藥

鹽酸嗎啡原料藥（青海制藥廠有限公司，批號為20200904）；乳糖（德國美劑樂兩合公司，批號為FS210501095）；氯化鈉（中鹽云虹湖北制藥股份有限公司，批號為20210611）；甘露醇（廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司，批號為F121E）；羥乙基纖維素（HEC，Ashland Specialty Ingredients G.P，批號為V0759）；羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，湖州展望藥業(yè)有限公司，批號為20211203）；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa，Dupont Nutrition USA Inc.，批號為32010211013）；嗎啡對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號為043-9209，含量為100.0%）；甲醇（色譜純，美國Thermo Fisher公司）；磷酸二氫鉀（分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 體外釋放度測定

2.1.1 色譜條件

色譜柱：Agilent Eclipse Plus C18柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：甲醇-0.05 mol/ L 磷酸二氫鉀溶液（1∶4，V/V）；流速：1 mL/ min；柱溫：25 ℃；檢測波長：280 nm；進(jìn)樣量：20μL。

2.1.2 釋放度測定方法

按2020 年版《中國藥典（四部）》通則0931 第一法溶出度與釋放度測定法測定。取樣品6 片，釋放介質(zhì)為900 mL pH 6.8 磷酸緩沖液，介質(zhì)溫度（37 ± 0.5）℃，轉(zhuǎn)速為100 r/min。分別于1，4，8，12，20 h 時(shí)取溶出液，濾過，取續(xù)濾液，即得供試品溶液。取嗎啡對照品適量，精密稱定，用流動相溶解并定量稀釋成每1 mL含40μg的溶液，作為嗎啡對照品貯備液；精密量取1 mL，加pH 6.8的磷酸鹽緩沖液稀釋成每1 mL含嗎啡20μg的溶液，即得對照品溶液。按2.1.1項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測定，按外標(biāo)法計(jì)算累積釋放度，繪制每組處方的累積釋放曲線。

2.2 促滲劑種類與用量篩選

滲透壓活性物質(zhì)：取滲透壓活性物質(zhì)氯化鈉、乳糖、甘露醇（占處方比例的50%），按處方工藝進(jìn)行制粒、壓片，常規(guī)半透膜包衣，繪制釋放曲線，詳見圖1 A。可見，3 種滲透壓活性物質(zhì)均符合要求，乳糖的釋放曲線居中，符合要求。另外，考慮到鹽酸嗎啡的溶解性、壓片的成型性、物料的吸濕性等因素，優(yōu)選乳糖為促滲劑，并分別以40%，50%，60%乳糖進(jìn)行制粒、混合、壓片，常規(guī)半透膜包衣，繪制釋放曲線，詳見圖1 B。可見，累積釋放度隨乳糖用量的增加而增加。

圖1 促滲劑種類與用量篩選試驗(yàn)（n=6）A.不同滲透壓活性物質(zhì) B.不同比例乳糖 C.不同崩解劑 D.不同用量高分子聚合物Fig.1 Screening test for types and dosages of permeation enhancers（n=6）A.Active substances with different osmotic pressures B.Lactose with different proportions C.Different disintegrants D.Polymer with different dosages

崩解劑：以乳糖為滲透壓活性物質(zhì)，按處方比例稱取原輔料。分別以10%CMS-Na（內(nèi)加）、20%CMS-Na（內(nèi)加）、5%CCNa（內(nèi)加）、5%CCNa（1/ 2 內(nèi)加，1/ 2 外加）、15%CCNa（內(nèi)加）、不加崩解劑6 種情況進(jìn)行制粒、壓片、包衣，分別測定1，4，8，12，20 h 時(shí)的累積釋放度，繪制釋放曲線，詳見圖1 C。可見，累積釋放度隨崩解劑用量的增加呈增加趨勢，不加崩解劑的釋放曲線呈上升趨勢，符合要求，4，8，12，20 h 時(shí)的累積釋放度應(yīng)分別為標(biāo)示量的15%～40%、40%～65%、60%～85%、85%以上。

高分子聚合物：按處方比例稱取原輔料，分別以0，4%，8%，12%HEC 進(jìn)行制粒、壓片、包衣，分別于1，4，8，12，20 h時(shí)測定累積釋放度，繪制釋放曲線，詳見圖1 D。可見，累積釋放度隨HEC 用量的增加，呈增加趨勢；不加HEC的釋放曲線呈上升趨勢，符合要求。

2.3 驗(yàn)證試驗(yàn)

根據(jù)單因素考察結(jié)果，以60%乳糖為促滲劑，按處方比例加入主藥混勻，加入黏合劑制粒、干燥、整粒、混合、壓片，常規(guī)半透膜包衣，驗(yàn)證3 批。結(jié)果，3 批釋放曲線均符合要求，工藝穩(wěn)定，具有良好的重復(fù)性。詳見表1和圖2。

表1 3批驗(yàn)證樣品體外累積釋放度測定結(jié)果（%，n=6）Tab.1 Determination results of the cumulative release in vitro of three batches of validation samples（%，n=6）

圖2 3批驗(yàn)證樣品的釋放曲線（n=6）Fig.2 Release curves of three batches of validation samples（n=6）

2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

分別取3 批驗(yàn)證樣品，置藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，于溫度（40 ± 2）℃、相對濕度（75 ± 5）%條件下，加速試驗(yàn)3 個(gè)月和6 個(gè)月，按2.1 項(xiàng)下方法測定釋放度，考察釋放曲線的穩(wěn)定性。結(jié)果，3 批驗(yàn)證樣品的體外累積釋放度在加速試驗(yàn)3 個(gè)月、6 個(gè)月無顯著變化。詳見表2。

表2 3批驗(yàn)證樣品加速試驗(yàn)［溫度（40±2）℃，RH（75±5）%］結(jié)果（%，n=6）Tab.2 Determination results of the accelerated test with temperature of（40 ± 2）℃and RH of（75 ± 5）% of three batches of validation samples（%，n=6）

3 討論

滲透泵片的釋藥動力主要依靠包衣膜內(nèi)外的滲透壓差，但藥物本身的滲透壓不足以維持藥物的緩釋，需加入促滲劑調(diào)節(jié)滲透壓，確保藥物按規(guī)律釋放。滲透促進(jìn)劑為能產(chǎn)生滲透壓的活性物質(zhì)，包括促滲劑和促滲透聚合物，分別應(yīng)用在單室滲透泵、多室滲透泵［11］。其中，促滲劑通常指乳糖、氯化鎂、硫酸鉀、葡萄糖、甘露醇、尿素等；促滲透聚合物為交聯(lián)或非交聯(lián)的親水聚合物，一般以輕度交聯(lián)為佳，多為共價(jià)鍵交聯(lián)或氫鍵鍵合。滲透壓活性物質(zhì)起調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓的作用，用量與一級釋藥時(shí)間有關(guān)。單室滲透泵片的釋放動力為包衣膜內(nèi)外滲透壓差，主要與藥物的溶解度、滲透壓活性物質(zhì)種類及用量有關(guān)。鹽酸嗎啡可溶于水，需加入適量滲透壓活性物質(zhì)才能形成持續(xù)的滲透壓，確保主藥緩慢、均勻地從釋藥孔中釋放，呈現(xiàn)24 h緩釋特征。

本研究結(jié)果顯示，鹽酸嗎啡的累積釋放度隨乳糖用量的增加呈增加趨勢，最終確定促滲透劑為60%乳糖。CMS-Na主要作為崩解劑、乳化劑等［12］。曾考察CMS-Na作為崩解劑，結(jié)果累積釋放度隨CMS-Na 用量的增加呈增加趨勢，但不符合本品的緩釋規(guī)律，即不滿足4，8，12，20 h 時(shí)的溶出量應(yīng)分別為標(biāo)示量的15%～40%、40%～65%、60%～85%、85%以上。CCNa 通常作為崩解劑，用于固體分散體的載體［13］。曾考察5%CCNa（內(nèi)加）、5%CCNa（1/ 2 內(nèi)加，1/ 2 外加）、15%CCNa（內(nèi)加）作為崩解劑，結(jié)果5%CCNa 內(nèi)、外加對釋放曲線幾乎無影響，累積釋放度隨用量的增加呈增加趨勢，但不符合本品的緩釋規(guī)律。HEC 作為非離子型的親水性和溶蝕性高分子聚合物，其累積釋放度隨HEC 用量的增加呈增加趨勢，但不符合本品的緩釋規(guī)律。最終確定片芯中不含崩解劑和高分子聚合物。

綜上所述，以60%乳糖為促滲劑，按常規(guī)方法制備的鹽酸嗎啡滲透泵片的緩釋特征顯著。加速試驗(yàn)3個(gè)月、6 個(gè)月的體外累積釋放度無明顯變化，表明產(chǎn)品釋放曲線穩(wěn)定，體外釋放符合設(shè)計(jì)要求。