國產羅紅霉素制劑質量分析

牟建平?肖靜?朱玲?賀曉文?曾小梅?滕寶霞

國產羅紅霉素制劑質量分析

牟建平 肖靜 朱玲 賀曉文 曾小梅 滕寶霞*

（甘肅省藥品檢驗研究院? 蘭州? 730060）

摘要：目的 對國內市場中的羅紅霉素制劑（片劑、分散片、膠囊劑、顆粒劑及干混懸劑）進行全面地質量分析，評價其安全性、有效性和質量可控性。方法 依據現行法定質量標準，對羅紅霉素制劑進行標準檢驗，比較不同企業產品的質量現狀，分析國內羅紅霉素制劑質量的總體水平。針對不同現行標準的差異，結合文獻調研，開展探索性研究，分別采用《中國藥典》2020年版、EP10.8以及通過仿制藥一致性評價企業標準所收載的方法對諸制劑進行比較分析。結果 本次抽樣涉及的79家羅紅霉素制劑生產企業337批次樣品，涉及全國31個省市自治區，涉及生產企業79家，其中抽到羅紅霉素片61批次、分散片83批次、膠囊149批次、顆粒劑32批次和干混懸劑12批次，按法定標準檢驗，均符合規定，合格率為100.0%。與參比制劑溶出行為相比較，制劑的溶出度較上次國家藥品抽檢質量有了明顯提升。結論 羅紅霉素制劑現行質量標準可行，質量狀況較好。

關鍵詞：羅紅霉素制劑；質量分析；有關物質；滲透行為

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Quality analysis of the domestic roxithromycin preparation

Mu Jianping， Xiao Jing， Zhu Ling， He Xiaowen， Zeng Xiaomei， and Teng Baoxia

（Gansu Institute for Drug Control， Lanzhou 730060）

Abstract Objective A comprehensive quality analysis and evaluation of roxithromycin preparations （tablets， dispersed tablets， capsules， granules and dry suspensions） listed in China were conducted in the present study from the perspectives of effectiveness， rationality and quality control. Methods Based on the current statutory quality standards， the roxithromycin preparation was subjected to standard inspection to analyze the overall level of the quality of roxithromycin tablets in China， to compare the quality of products in different enterprises， and to carry out exploratory studies， which are analyzed using the Chinese Pharmacopoeia version 2020， ep10.8， and the roxithromycin method as received by the corporate standard for consistency assessment of generic drugs. Results This sampling involved 337 batches of samples from 79 manufacturing enterprises for roxithromycin preparation， which involved 31 provinces， municipalities and autonomous regions throughout the country. Of these， 61 batches of roxithromycin tablets， 83 batches of dispersive tablets， 149 batches of capsules， 32 batches of granules and 12 batches of dry suspension were drawn and examined according to legal standards， all of which were found to be in compliance with the regulations with a pass rate of 100.0%. Compared with the dissolution behavior of the reference formulation， the dissolution rate of the formulation had significantly improved compared to the last national drug sampling quality. Conclusion The current quality standard of roxithromycin preparation was feasible and the quality status was good.

Key words Roxithromycin formulation; Quality analysis; Related substances; Osmotic behavior

羅紅霉素（roxithromycin）是德國Roussel-Uclaf公司于20世紀80年代初開發的十四元環口服用大環內酯類抗生素。1981年大正制藥公司、美國雅培公司獲得羅紅霉素的生產專利。1987年羅紅霉素片在法國首次上市，商品名為羅力得（Rulide）；現為國家藥監局公布的參比制劑。國內浙江震元制藥有限公司于1995年首仿成功。羅紅霉素劑型主要為口服固體制劑，包括片劑、分散片、膠囊、顆粒劑和干混懸劑，規格有25、50和75、150和300 mg等。羅紅霉素為非國家基本藥物。國內有制劑生產企業122家，批準文號240個。羅紅霉素片、膠囊、顆粒劑和干混懸劑收載于《中國藥典》2020年版[1]，羅紅霉素分散片收載于《中國藥典》2010年版二部[2]。目前有5家企業的片劑和分散片通過仿制藥一致性評價。

1 儀器與試藥

Chromaster系列高效液相色譜儀（PDA檢測器，日立公司）；LC-20AT型高效液相色譜儀（島津公司）；Agilent 708-DS型溶出度儀、μFluxTM型藥物滲透性測定儀、酸度計（型號：FE28，Mettler Toledo公司）；電子天平（型號：DU205，Mettler Toledo公司）。

羅紅霉素對照品（批號130557-201604，含量96.0%）、紅霉素標準品（批號130307-201417，含量928 u/mg）來自中國食品藥品檢定研究院；羅紅霉素系統適用性對照品（批號2.1）、羅紅霉素雜質A、雜質B、雜質C、雜質D、雜質E、雜質F、雜質H、雜質I、雜質J和雜質K對照品為EP標準物質；羅紅霉素原料藥（浙江震元制藥有限公司，浙江國邦藥業有限公司，上海現代哈森藥業有限公司，黃石世星藥業有限責任公司）；羅紅霉素片原研藥（賽諾菲制藥有限公司）。羅紅霉素制劑均為2022年國家評價性抽檢樣品，337批樣品來自79家生產企業。

乙腈（色譜純，德國Merck公司）；磷酸二氫銨、三乙胺、氫氧化鈉（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；磷脂溶液（批號：520852，美國Pion Inc公司）；ASB（pH7.4）溶液（批號：520945，美國Pion Inc公司）。

2 方法

2.1 法定檢驗

根據各生產企業藥品批準文號信息，按各自現行質量標準進行法定檢驗。

2.2 探索性研究

根據法定檢驗結果，參考相關文獻，圍繞著藥品安全性、有效性和質量標準的可控性，進一步對羅紅霉素的原料、有關物質、制劑溶出行為的一致性、制劑的滲透行為等項目開展探索性研究[3-9]。

有關物質分別采用《中國藥典》2020年版和EP10.8有關物質檢查方法，對79家生產企業的抽驗樣品、4家原料藥和強制降解樣品進行比較分析，并探討的雜質來源。

制劑溶出行為一致性選擇代表性企業的羅紅霉素膠囊、片劑、顆粒劑和分散片樣品，分別選擇水、pH 1.2鹽酸介質、pH 4.5、pH 5.5醋酸溶液和pH 6.0、pH 6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質，采用《中國藥典》的溶出度方法測定溶出量，采用AV值法比較它們與原研制劑溶出行為的一致性。

制劑滲透行為為了反映制劑體外溶出行為與體內吸收的相關性，采用藥物滲透性測定儀，比較不同制劑滲透吸收行為的差異，進一步評價其是否與原研制劑生物等效[8]。采用《中國藥典》溶出度的HPLC方法測定滲透量。

3 結果與討論

3.1 法定檢驗結果

337批羅紅霉素制劑（羅紅霉素片61批，羅紅霉素分散片83批，羅紅霉素膠囊149批，羅紅霉素顆粒32批，羅紅霉素干混懸劑12批），按現行質量標準檢驗均符合規定，合格率為100.0%。由于樣品來自31個省市自治區，抽檢結果基本可以反映出目前該品種國內的生產、使用情況。與往年羅紅霉素制劑全國抽驗（2012年羅紅霉素膠囊、顆粒和干混懸劑合格率99.57%）和（2019年羅紅霉素片合格率99.7%）結果合格率進行比較，羅紅霉素制劑的產品質量有了明顯提升。

3.1.1 有關物質

羅紅霉素片最大單個雜質結果在0.2%～0.7%之間，平均值為0.3%，雜質總量的結果在0.6%～2.8%之間，平均值為1.5%；羅紅霉素分散片最大單個雜質結果在0.1%～0.8%之間，平均值為0.3%，雜質總量的結果在0.4%～2.6%之間，平均值為1.4%；羅紅霉素膠囊最大單個雜質結果在0.1%～0.8%之間，平均值為0.4%，雜質總量的結果在0.7%～3.4%之間，平均值為1.5%。單個雜質含量結果頻數分布圖見圖1。可見，羅紅霉素不同制劑間的雜質含量無明顯差異，基本一致。

3.1.2 溶出度

按現行質量標準檢驗，羅紅霉素片平均溶出量均值為97%，最小值為91%，最大值為105%；羅紅霉素分散片平均溶出量均值為93.9%，最小值為82%，最大值為101%；羅紅霉素膠囊平均溶出量均值為94%，最大值118%，最小值67%；羅紅霉素顆粒平均溶出量均值為97%。最大值111%，最小值81%；羅紅霉素干混懸劑溶出度平均值在86%～96%之間。羅紅霉素制劑總體溶出情況較好。

3.1.3 含量測定

按現行質量標準檢驗，羅紅霉素片含量在92.1%～105.2%之間，均值為98.3%；羅紅霉素分散片含量在91.6%～104.0%之間，均值為98.2%；羅紅霉素膠囊含量在93.5%～107.5%之間，均值為100.8%；羅紅霉素顆粒含量在92.5%～106.2%之間，均值為98.6%；羅紅霉素干混懸劑含量在94.2%～100.2%之間，均值為97.6%；含量測定結果頻數分布圖見圖2。

3.2 探索性研究結果

3.2.1 羅紅霉素原料藥

晶型結構本次抽樣涉及浙江震元制藥、浙江國邦藥業、上海現代哈森（商丘）藥業和黃石世星藥業有限責任公司的原料藥，經粉末X光衍射分析和紅外檢測，羅紅霉素原料藥為A、B和C 3種晶型[4]。

有關物質對《中國藥典》和EP的有關物質分析方法進行比較，11個已知雜質在二者均得到有效地分離（圖3）；對4個企業的羅紅霉素原料藥，分別采用兩種方法進行檢測，結果顯示，原料中雜質的檢出個數以及檢出量基本一致（圖4）；通過與已知對照品的比較，可知雜質G小于0.05%，單個最大雜質主要為雜質C或F。4家國產羅紅霉素原料藥雜質相比基本一致，最大雜質含量和總雜含量略有不同，國邦和上海哈森原料藥的雜質略小于震元和黃石世星原料藥，不同生產工藝對有關物質影響不大。歐洲藥典與《中國藥典》有關物質測定比較，雜質數量、大小上基本一致，中國藥典方法色譜條件簡單，測定的重現性好。

溶解速率選擇6種溶出介質（水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 4.5溶液、pH 6.8緩沖液、pH 5.5醋酸溶液和pH 6.0磷酸鹽緩沖液），考察原料藥的溶出速率。羅紅霉素原料在pH5.5的醋酸溶液中的溶解速率最快，各原料藥溶解主要集中在前5～20 min（圖5），溶解程度差異較大，這可能與原料的生產工藝有關。

滲透速率羅紅霉素屬于BSC II類藥物，具有低溶解，高滲透性。采用Pion MacroFluxTM藥物滲透性測定儀對原料的滲透速率進行測定，其滲透速率Cmax和AUC的幾何均值比值的90%置信區間數值均在80.0%～125.0%之間。

3.2.2 羅紅霉素制劑

有關物質比較羅紅霉素片劑、分散片、膠囊的有關物質檢測結果，單個最大雜質以雜質C或雜質F為主；對比不同劑型間的有關物質，雜質數量、大小、分布上基本一致，均與其原料藥相同，說明制劑生產工藝的差異沒有引起有關物質的變化；對比不同制劑生產企業的有關物質，比較各制劑生產企業平均的雜質含量，同一原料藥來源不同企業最大雜質含量和總雜含量無明顯區別。溶出行為選擇代表性企業的羅紅霉素膠囊、片劑、顆粒劑、分散片，分別比較它們與原研制劑（參比制劑）溶出行為的差異。結果顯示，在6種溶出介質中，羅紅霉素制劑在水和pH1.2的鹽酸溶液中的溶出量最低（圖6），在pH6.0和pH5.5的介質中，15 min的溶出量達到80%以上；顆粒劑的溶出速度相對較快（圖7）；11家企業中10家企業的產品與參比制劑溶出行為的相似性較好，較上次國家藥品抽檢情況（21家企業中有4家企業溶出行為與原研相似）比較[4]，本次抽檢樣品質量有了明顯提升。

制劑的滲透行為進一步評價不同制劑滲透行為的差異。結果顯示，受試制劑（片劑、膠囊以及原料藥）滲透速率J的90%置信區間為0.4067～

0.5316 μg/（min/cm），藥物吸收總量（ρmax）的90%的置信區間為67.56～198.87 μg；與參比制劑比較，滲透速率Cmax和AUC幾何均值比值的90%置信區間數值均在80.0%～125.0%之間。符合《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》中生物等效可接受標準。通過對不同制劑滲透結果的對比，考察輔料對羅紅霉素滲透性的影響。羅紅霉素膠囊75 min時的滲透量約為7.96%，羅紅霉素分散片約為7.96%，震元原料藥75 min時的滲透約為7.31%，而羅紅霉素原研片75 min時的滲透約為6.19%，由此可見，羅紅霉素膠囊、羅紅霉素分散片中的輔料對原料的滲透性沒有影響，而原研片劑中的輔料對羅紅霉素的滲透性可能略有干擾。由于所有受試制劑在30 min內均能溶出完全，藥物的滲透性不再受其溶出的限制，故而輔料（種類和用量等）成為影響主成分滲透性的關鍵因素。

4 結論

本次國家藥品抽驗按法定檢驗結合探索性研究，從藥品實際檢測情況、質量標準和影響藥品質量的因素等方面對羅紅霉素制劑進行了較全面的分析評價。根據調研情況，生產企業均按照批準處方、工藝生產，建立有內控標準，檢驗項目與現行法定標準一致，限度均嚴于現行標準；按法定標準檢驗，337批次樣品全部符合規定；提示目前國內生產的羅紅霉素片總體質量較好，標準可行。

對羅紅霉素原料及不同制劑滲透結果的對比，說明國產制劑的處方對藥物的滲透性沒有影響。選取有代表性的企業產品與參比制劑的溶出度進行相似性比較，結果較上次國家藥品抽檢有明顯提升。

研究中發現羅紅霉素諸制劑在質量標準方面存在以下不足：①羅紅霉素顆粒劑（包衣顆粒）溶出度檢測方法不適用；②羅紅霉素顆粒劑、干混懸劑主要用于兒童，輔料占比大，標準中無有關物質檢查項，應選擇關鍵雜質作為控制指標。此外，對羅紅霉素采用EP10.8與《中國藥典》2020年版有關物質測定比較，結果樣品中雜質數量、大小上基本一致，《中國藥典》方法色譜條件簡單，測定的重現性好。

參 考 文 獻

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典（2020年版二部）[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2020.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典（2010年版二部）[M]. 北京： 中國醫藥科技出版社， 2010.

胡昌勤. 對抗生素藥品評價性抽驗基本思路與方法的思考[J]. 中國抗生素雜志， 2013， 38（1）： 1-11.

劉亞威， 傅蓉， 鄒宇， 等. 國產羅紅霉素片質量分析[J]. 中國抗生素雜志， 2019， 44（6）： 711-715.

范巧云， 陸賽花， 劉莉， 等. 羅紅霉素分散片有關物質分析方法優化及一致性評價研究[J]. 藥物評價研究， 2022， 45（6）： 1099-1107.

楊謠謠. 羅紅霉素膠囊質量一致性評價的生產工藝與質量評價體系研究[D]. 山西醫科大學， 2019.

孫娜， 李瑞， 于學珍， 等. 羅紅霉素原研制劑與自研制劑有關物質及降解機制研究[J]. 中國現代應用藥學， 2019， 36（8）： 940-945.

王文麗， 張曉明， 柯靜， 等. 采用平行人工滲透膜試驗研究氨酚羥考酮片中對乙酰氨基酚和鹽酸羥考酮的溶解性與滲透性[J]. 中國藥學雜志， 2021， 56（21）： 1735-1739.

李文東， 王成剛， 王俊秋. 國產羅紅霉素雜質譜及與合成工藝相關性評價[J]. 藥物分析雜志， 2015， 35（2）： 320-327.

項目基金：甘肅省藥品監督管理局藥品監管科學研究項目（No. 2023GSMPA069和No. 2023GSMPA007）

作者簡介：牟建平，男，生于1990年，碩士，工程師，主要從事抗生素藥品檢驗、藥品、化妝品微生物檢驗工作，E-mail： 837506034@qq.com

*通信作者，E-mail： tengbx66@126.com

第一作者：牟建平，2015年畢業于蘭州大學藥物化學專業，獲碩士學位，工程師，2015年12月至今就職于甘肅省藥品檢驗研究院微生物檢驗研究室，主持完成科研項目2項；多次承擔和參與國家藥品抽檢工作，第一作者發表科研論文8篇，參編出版專著2部。

通信作者，滕寶霞，1988年畢業于蘭州大學生物化學專業，獲理學學士學位，主任藥師，甘肅省藥品檢驗研究院微生物檢驗研究室主任，從事生物制品，抗生素藥品檢驗研究，藥品、化妝品、保健食品等微生物的檢驗檢驗研究工作。主持和完成科研項目15項，其中主持甘肅省科技廳省長基金1項、科技支撐1項、科技攻關1項，獲甘肅省科技進步獎1項；發表科研論文50余篇，Sci2篇，國家級30余篇；主編出版專著兩部。