影像組學(xué)與深度學(xué)習(xí)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移早期預(yù)測及療效評估中的研究進(jìn)展*

李卓府 葉兆祥

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率均居前五位的惡性腫瘤[1]。在中國，CRC 發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2-4]。肝臟是CRC 遠(yuǎn)處血行轉(zhuǎn)移最常見的靶器官，約有50%的CRC 患者會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移也是CRC 患者最主要的死亡原因[5]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CCLM）腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性較大，導(dǎo)致患者預(yù)后差別較大[3-5]。對CCLM 患者進(jìn)行精準(zhǔn)的基因檢測有助于評估患者預(yù)后及指導(dǎo)后續(xù)治療方案的選擇[6]。當(dāng)前CCLM 的相關(guān)基因檢測主要包括RAS、BRAF、MMR/MSI 和HER-2 檢測等，結(jié)果主要依賴活檢或術(shù)后標(biāo)本組織病理學(xué)獲得。CCLM 患者可接受的治療方式有外科根治性切除、射頻或微波消融、放療、化療及靶向或免疫治療。影像學(xué)是評估CCLM 患者療效及預(yù)后的重要手段，影像或臨床醫(yī)師通常使用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）評估病灶對治療的反應(yīng)。但RECIST 標(biāo)準(zhǔn)僅以病灶長徑為參照依據(jù)，不能全面反映不同腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性情況，且對于預(yù)測CCLM 患者基因表達(dá)及預(yù)后有較大局限性。影像組學(xué)可從醫(yī)學(xué)影像圖像中提取大量病灶內(nèi)部信息，進(jìn)而為臨床決策提供更多幫助。近年來人工智能（artificial intelligence，AI）中的深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的融合協(xié)同已取得一系列進(jìn)展，尤其是在醫(yī)學(xué)影像學(xué)方面展現(xiàn)出了較大潛能。本文就影像組學(xué)與DL 在CCLM 早期預(yù)測及療效評估中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)與DL

影像組學(xué)[7-9]是一種基于CT、MRI、US、PET 等醫(yī)學(xué)影像圖像無創(chuàng)挖掘并篩選大量圖像特征的手段，近年來已逐步應(yīng)用于腫瘤的早期診斷、TNM 分期、評估遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及治療后反應(yīng)等各個(gè)方面[10]。其主要包括5 個(gè)步驟：標(biāo)準(zhǔn)化高質(zhì)量圖像獲取、圖像分割與感興趣區(qū)（region of interest，ROI）勾畫、圖像特征提取與篩選、模型構(gòu)建及后續(xù)驗(yàn)證。驗(yàn)證隊(duì)列可分為內(nèi)部驗(yàn)證集與外部驗(yàn)證集。DL 使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法來自動(dòng)獲取并學(xué)習(xí)更深層次的圖像特征，相比于傳統(tǒng)影像組學(xué)，具有高效且省時(shí)省力、穩(wěn)定性和可重復(fù)性強(qiáng)的優(yōu)勢[11]。

2 早期預(yù)測CCLM 狀態(tài)

在CRC 及CCLM 發(fā)病過程中，遺傳學(xué)改變發(fā)揮了重要作用[12]。在疾病早期有效診斷甚至預(yù)測CCLM患者相關(guān)基因表達(dá)狀態(tài)，有助于評估患者預(yù)后，指導(dǎo)患者后續(xù)治療選擇。目前，活檢或術(shù)后組織病理學(xué)是臨床中最常用的基因檢測方法。但其為侵入性，且活檢和腫瘤局部取樣獲取的結(jié)果可能不能全面反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性特征。影像組學(xué)和DL 可無創(chuàng)提取腫瘤內(nèi)部相關(guān)信息，為臨床診療提供補(bǔ)充幫助。Shi 等[13]將兩個(gè)醫(yī)療中心共159 例CCLM 患者分為訓(xùn)練集124 例和驗(yàn)證集35 例，基于術(shù)前CT 門靜脈期圖像勾畫ROI 并提取影像組學(xué)特征，隨后使用7 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測CCLM 患者KRAS、NRAS、BRAF 基因表達(dá)狀態(tài)的深度人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，最后以受試者工作特征曲線下面積（area under curve，AUC）評價(jià)模型效能。結(jié)果顯示基于影像組學(xué)評分和ANN 算法構(gòu)建的模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中AUC 分別達(dá)到0.95、0.79，提示影像組學(xué)和DL 具有術(shù)前預(yù)測CCLM 相關(guān)基因表達(dá)狀態(tài)的潛能。Granata 等[14]分析了49 例患者共119 例CCLM 病灶的基線CT 圖像，使用Logistic 回歸和4 種模式識(shí)別方法來預(yù)測CCLM 患者BRAF 和KRAS 基因突變狀態(tài)和術(shù)后組織病理學(xué)結(jié)果（腫瘤是否為黏液性），模型準(zhǔn)確率均在80%以上，說明影像組學(xué)具有早期識(shí)別CCLM 相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的能力，并獲得了外部數(shù)據(jù)集的證實(shí)。

3 CCLM 療效及預(yù)后評估

3.1 根治性手術(shù)

根治性切除肝轉(zhuǎn)移灶是目前接近治愈CCLM 的最佳方法[15]。部分患者在術(shù)后隨訪過程中會(huì)出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。Shur 等[16]回顧性分析102 例接受外科切除的CCLM 患者的首診CT 及EOB-MRI 圖像及相關(guān)臨床特征，分別從CT 門脈期、EOB 肝膽期、T1 抑脂序列中提取影像特征，使用Cox 分析構(gòu)建預(yù)后模型，以預(yù)測CCLM 患者無疾病生存期（disease-free survival，DFS）。最終EOB-MRI 與臨床特征聯(lián)合模型的預(yù)后指數(shù)對高危和低危預(yù)后組進(jìn)行了有效分層（HR=0.31；P=0.000 68），有助于臨床預(yù)測CCLM 術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。邢倩等[17]回顧性分析了147 例CCLM 患者術(shù)前末次CT 圖像影像組學(xué)特征，按照隨訪結(jié)果分為預(yù)后良好（無進(jìn)展生存期＞12 個(gè)月）和預(yù)后不良組（無進(jìn)展生存期＜12 個(gè)月）。以多因素邏輯回歸分析構(gòu)建模型，預(yù)測CCLM 患者術(shù)后無進(jìn)展生存期。結(jié)合了臨床特征的聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和測試集中AUC 均達(dá)到了0.78 以上。

CCLM 的手術(shù)切緣應(yīng)至少＞1 mm，切緣陽性者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[4,18]。Granata 等[19]對51 例接受手術(shù)切除的CCLM 患者進(jìn)行隨訪，基于術(shù)前EOB-MRI 圖像獲取影像組學(xué)特征，分別使用不同機(jī)器學(xué)習(xí)方法進(jìn)行影像組學(xué)建模，以預(yù)測CCLM 術(shù)后切緣及復(fù)發(fā)狀態(tài)，以期將結(jié)果用于指導(dǎo)患者的臨床個(gè)體化管理。最終KNN 算法在外部驗(yàn)證集中的AUC 達(dá)到0.9 以上。提示MR 影像組學(xué)在預(yù)測CCLM 術(shù)后切緣及復(fù)發(fā)狀態(tài)表現(xiàn)良好。

3.2 微波或射頻消融

大部分CRC 患者發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移時(shí)已錯(cuò)過最佳手術(shù)切除時(shí)機(jī)。除手術(shù)切除外，腫瘤局部損毀治療（如射頻消融、微波消融）也能徹底損毀病灶，達(dá)到無疾病征象（no evidence of disease，NED）狀態(tài)[4]。但消融區(qū)域后續(xù)發(fā)生局部腫瘤進(jìn)展（local tumor progression，LTP）是消融技術(shù)目前面臨的一大挑戰(zhàn)[20]。影像組學(xué)和DL 有助于早期識(shí)別接受消融后發(fā)生LTP 的肝轉(zhuǎn)移患者。Shahveranova 等[21]回顧性分析了接受微波消融的67例CCLM 患者，根據(jù)術(shù)前T2 平掃和T1 增強(qiáng)圖像提取影像組學(xué)特征，并結(jié)合臨床特征建模，結(jié)果顯示T1增強(qiáng)圖像模型在驗(yàn)證集中預(yù)測LTP 的效能較好，AUC 可達(dá)0.98。此外，部分研究還應(yīng)用消融后的影像來預(yù)測療效。Staal 等[22]基于消融后首次CT 圖像的腫瘤消融區(qū)和周圍8 mm 的消融邊緣，將127 例CCLM 患者影像組學(xué)特征與臨床特征融合以預(yù)測LTP。結(jié)果中融合模型的c 指數(shù)為0.65，優(yōu)于單臨床或單影像組學(xué)模型。上述研究提示，基于CCLM 患者消融前后圖像的影像組學(xué)對于消融療效均有潛在的預(yù)測價(jià)值。

部分肝轉(zhuǎn)移患者在接受消融治療后可能會(huì)有新發(fā)CCLM 的風(fēng)險(xiǎn)。常規(guī)影像學(xué)檢查無法對此進(jìn)行有效預(yù)測。Taghavi 等[23]分析了94 例CCLM 患者接受消融前的CT 門靜脈期圖像，從健康肝實(shí)質(zhì)中提取并篩選影像組學(xué)特征，以預(yù)測不同時(shí)間段新發(fā)CCLM 的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，模型對于預(yù)測24 個(gè)月時(shí)新發(fā)CCLM的效能不佳（AUC=0.52～0.53），該研究的應(yīng)用價(jià)值有待于進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.3 化療

無法行手術(shù)切除或無法達(dá)到NED 狀態(tài)的CCLM患者可選擇化療，爭取使肝轉(zhuǎn)移灶達(dá)到NED 狀態(tài)。RECIST 是臨床目前評估CCLM 對化療藥物反應(yīng)的主要標(biāo)準(zhǔn)，但對于觀察治療前后病灶內(nèi)部特征的細(xì)微變化仍有較大局限性。Giannini 等[24]應(yīng)用Delta 影像組學(xué)從不同時(shí)間點(diǎn)（基線及1 個(gè)化療周期后）CCLM的CT 圖像中提取影像組學(xué)參數(shù)的變化，來預(yù)測CCLM 對于一線奧沙利鉑藥物的應(yīng)答反應(yīng)，以識(shí)別化療療效較好的患者。最終應(yīng)用決策樹算法構(gòu)建的模型在驗(yàn)證集中準(zhǔn)確性達(dá)到了0.86，該研究可能為CCLM 患者更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療提供幫助。Qi 等[25]利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的方法，從81 例接受伊立替康治療的CCLM 患者的基線CT 資料中自動(dòng)分割并提取影像組學(xué)特征，通過多種機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立模型預(yù)測化療反應(yīng)。結(jié)果顯示模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中AUC均在0.75 左右，能夠有效識(shí)別對化療敏感的CCLM。Wei 等[26]為預(yù)測CCLM 對于奧沙利鉑和伊立替康等一線化療藥物的反應(yīng)，基于CT 動(dòng)脈期和門靜脈期開發(fā)了4 個(gè)不同模型。結(jié)果中結(jié)合了DL 的影像組學(xué)模型達(dá)到了對化療反應(yīng)的最佳預(yù)測效能，驗(yàn)證集中AUC 達(dá)到0.83，這將有助于臨床醫(yī)師制定個(gè)體化治療策略。Van 等[27]在一項(xiàng)研究中，對99 例接受姑息性系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性CRC 患者治療前的PET 圖像進(jìn)行了影像組學(xué)分析，獲取圖像中的腫瘤定量參數(shù)，并根據(jù)RECIST 標(biāo)準(zhǔn)定義患者是否在治療中獲益。結(jié)果表明平均熵及較高的體積測量值（MTV 以及TLG）、非球面性等PET 參數(shù)可以有效預(yù)測患者治療是否獲益及總生存期和無進(jìn)展生存期是否受損。

肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）是晚期CCLM 患者延長生存期的有效方法。Liu 等[28]的研究顯示，基于治療前CT 圖像和臨床特征構(gòu)建的影像組學(xué)模型，在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中c 指數(shù)分別為0.758 和0.743，表明其能夠有效預(yù)測HAIC 對不可切除CCLM 的療效。研究中還構(gòu)建了列線圖以預(yù)測接受HAIC 患者1、2、3 年的生存率。模型在驗(yàn)證集中AUC 均在0.69 以上，有助于臨床醫(yī)師對接受HAIC 治療的CCLM 患者生存結(jié)局做出有效評估。

3.4 靶向或免疫治療

靶向和免疫治療近年來在臨床腫瘤學(xué)上的應(yīng)用日益廣泛。對于初始不可切除的CCLM，術(shù)前化療聯(lián)合分子靶向或免疫綜合治療有望將其轉(zhuǎn)為NED 狀態(tài)。同系統(tǒng)化療相同，影像組學(xué)和DL 在CCLM 靶向或免疫療效評估方面取得了一定進(jìn)展。Wei 等[29]回顧性分析了119 例晚期CCLM 患者，針對其基線CT 圖像提取影像組學(xué)特征，將RECIST 作為標(biāo)準(zhǔn)，使用邏輯回歸分析構(gòu)建模型預(yù)測接受含貝伐珠單抗化療的CCLM 患者的治療反應(yīng)和1 年P(guān)FS。結(jié)果顯示模型AUC 在0.7 以上，表明影像組學(xué)有望成為潛在的預(yù)測靶向治療療效因素。Dercle 等[30]通過篩選治療過程中CT 圖像中的影像組學(xué)特征，來預(yù)測CCLM 對于西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物的治療反應(yīng)，用以區(qū)分對靶向治療敏感及不敏感的CCLM 患者。最終隨機(jī)森林算法構(gòu)建的模型AUC 達(dá)到了0.80，提示此研究可能有助于臨床決策。Dohan 等[31]前瞻性地收集了230 例無法接受切除術(shù)的CCLM 患者，并針對其基線和化療后2 個(gè)月的肝臟病變CT 圖像進(jìn)行紋理分析獲取影像組學(xué)評分，構(gòu)建模型試圖識(shí)別接受FOLFIRI 方案（伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣）和貝伐珠單抗反應(yīng)良好的患者，并與治療后6 個(gè)月后的RECIST 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示影像組學(xué)評分相比RECIST 能更早識(shí)別對治療方案敏感的CCLM。近年來，抗HER-2 治療逐漸在轉(zhuǎn)移性CRC 患者中受到關(guān)注。Giannini 等[32]開發(fā)并驗(yàn)證了機(jī)器學(xué)習(xí)算法，以預(yù)測接受HER-2 靶向治療（拉帕替尼+曲妥珠單抗或帕妥珠單抗+曲妥珠單抗）的CCLM 治療反應(yīng)。該研究從病灶基線CT 門靜脈期圖像中獲取了10 個(gè)影像組學(xué)特征，并使用了遺傳算法建模，在驗(yàn)證集中對單個(gè)病變敏感性達(dá)到0.90。證實(shí)該模型可有效區(qū)分對HER-2 靶向治療有應(yīng)答病變和無應(yīng)答病變。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是指與正常組織相比，腫瘤中某一微衛(wèi)星由于重復(fù)單位的插入或缺失而造成微衛(wèi)星長度改變，從而出現(xiàn)新的微衛(wèi)星等位基因現(xiàn)象。程序性細(xì)胞死亡-配體1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被證明對錯(cuò)配修復(fù)缺陷和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性的轉(zhuǎn)移性CRC 患者有效[33]，Wang 等[34]回顧性分析了104 例CCLM 患者的首診CT 門靜脈期圖像，結(jié)合部分臨床特征構(gòu)建影像組學(xué)模型以無創(chuàng)預(yù)測腫瘤MSI 狀態(tài)。結(jié)果顯示模型在驗(yàn)證集中AUC 達(dá)到了0.858，能有效區(qū)分腫瘤高頻衛(wèi)星不穩(wěn)定性（high-MSI，H-MSI）與低頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（low-MSI，L-MSI），提示影像組學(xué)有助于臨床醫(yī)師早期評估CCLM 患者的免疫治療療效。

4 總結(jié)與展望

CCLM 患者個(gè)體差異性較大，因此早期預(yù)測CCLM 基因表達(dá)狀態(tài)和評估療效對患者尤為重要。影像組學(xué)和DL 在相關(guān)領(lǐng)域已展現(xiàn)出不同程度的價(jià)值和潛能，部分研究能夠有效填補(bǔ)如RECIST 在臨床應(yīng)用中的不足。但也存在些許欠缺，如雖然MRI 在CRC 及其CCLM 診療方面有不可替代的優(yōu)勢，但其掃描過程中外部干擾因素較多，加之不同機(jī)器之間圖像差異可能較大，因此在相關(guān)研究過程中存在標(biāo)準(zhǔn)化圖像的獲取與處理困難、模型難以泛化推廣等問題，并且當(dāng)前相關(guān)研究多為單中心、單模態(tài)數(shù)據(jù)且樣本量較小，未來亟需融合CT/MRI、PET、超聲、病理、檢驗(yàn)、基因組學(xué)的多中心、多模態(tài)的大樣本研究；另外，目前對于CCLM 免疫療效評估及預(yù)后的相關(guān)研究仍較少，隨著免疫治療技術(shù)的不斷發(fā)展，未來臨床研究值得關(guān)注；最后，期待建立一個(gè)大樣本、標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量的影像組學(xué)樣本庫，以提高不同模型的泛化能力和魯棒性，為影像組學(xué)和DL 在臨床的進(jìn)一步應(yīng)用提供幫助。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。