不同病理亞型甲狀腺乳頭狀癌臨床病理和超聲影像特征研究進展

陳雨欣 鄭笑娟 黃昭銘

甲狀腺癌發病率自2000 年起以每年平均增加20%的速度快速發展成為中國女性最常見的癌癥之一[1]。其中，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常見的病理類型，約占所有病例的80%[2]。一般而言，PTC 被認為是一種預后較好的惡性腫瘤，以其惰性生物學行為為特征，具有良好的長期生存率（＞95%）[3-4]。但近期也有觀點認為，部分亞型相較于經典型PTC 具有更高的侵襲性和更不理想的預后。PTC 亞型是指具有PTC 的基本細胞核特征，但具有不同結構、少見細胞質特點或不同背景特征的PTC[5]。美國甲狀腺協會指南根據文獻中描述的生物學行為對PTC 變異體進行了分類。實性細胞亞型（solid/trabecular variant of papillary thyroid carcinoma,SV-PTC）和彌漫硬化亞型（diffuse sclerosing variant of papillary thyroid carcinoma，DSV-PTC）可能預后較經典型甲狀腺乳頭狀癌（classical papillary thyroid carcinoma，cPTC）差。高細胞亞型（tall cell variant of papillary thyroid carcinoma，TCV-PTC）、柱狀細胞亞型（columnar cell variant of papillary thyroid carcinoma，CCV-PTC）和鞋釘亞型（hobnail variant of papillary thyroid carcinoma，HV-PTC）可能預后更差。濾泡亞型（follicular variant papillary thyroid carcinoma，FV-PTC）、包膜亞型（encapsulated variant of papillary thyroid carcinoma，E-PTC）、篩狀-桑椹胚亞型（cribriform-morular variant of papillary thyroid carcinoma，CMV-PTC）（與家族性腫瘤綜合征相關）和Warthin 瘤樣亞型（Warthin-like variant of papillary thyroid carcinoma，WV-PTC）預后較好[6]。國內外眾多研究中，常用于表現甲狀腺侵襲性的相關特征有多灶性、甲狀腺腺體外侵犯、淋巴結轉移、局部浸潤和遠處轉移[7-9]。本文根據預后情況分兩個部分對不同病理亞型PTC 的臨床特征、侵襲表現及超聲影像特征研究進展作一綜述。

1 預后較差的PTC 亞型

1.1 HV-PTC 此亞型是一種較為罕見的中度分化的PTC 亞型，也被稱作微乳頭變體，占所有PTC 的＜2%，具有明顯的侵襲性和顯著的死亡率[10-11]。此亞型的組織學特征包括乳頭狀癌和乳頭狀微癌的結構，具有復雜的乳頭狀結構，由核質比增加的細胞緊密排列而成，細胞核位于頂端，產生表面隆起（鞋釘）[10]。研究發現，盡管WHO 內分泌器官腫瘤分類中對鞋釘變體使用了30%鞋釘成分的界限，但即使是鞋釘成分＜10%的腫瘤也可能表現出侵襲性[10，12]，這種高侵襲性或許與TERT 基因突變有關[13]。鞋釘亞型患者的腫瘤總是呈多灶性，58.3%左右的病例表現為雙側甲狀腺多發結節，脈管侵犯的發生率為41.7%～71.4%。高達75%的患者在就診時發現淋巴結轉移，高達43.5%的患者發現遠處轉移[12]。此型通常與其他侵襲性組織學變異相關，包括高細胞、柱狀細胞和實性變異[14]。由于其罕見性，關于鞋釘變異的影像學特征的報道較少，但臨床上多以可觸及的腫塊為首發癥狀[15-16]，超聲影像上表現為微小分葉的低回聲結節，常伴有微鈣化和多灶淋巴結轉移[15]。

1.2 TCV-PTC 乳頭狀的高細胞變體是PTC 最常見的侵襲性變體[10]，TCV-PTC 易發生甲狀腺外侵犯(包括包膜、血管、神經及骨骼肌侵犯等)和淋巴結轉移等[17-19]。最近的WHO 內分泌器官腫瘤分類將其描述為具有PTC 的典型細胞核特征，并“由高為寬的2～3倍的細胞組成，顯示豐富的嗜酸性(嗜酸細胞樣)細胞質”。WHO 和美國甲狀腺協會甲狀腺癌管理指南將TCV-PTC 確定為結構性復發的獨立風險因素[17]。有研究表明，新形態學標準發表后，TCV-PTC 的病例數增加了3 倍[20]。Cartwright 等[17]研究發現，TCV-PTC表現為多灶性的概率為44%～80%，30%～57%的患者出現甲狀腺外侵犯，27%～69%的患者發現淋巴結轉移（平均轉移3.5 個結節），遠處轉移發生的可能性為2.2%～13%，此外，其復發率和死亡率分別為22%和8%，而經典型PTC 的發生率為7%和＜1%[21]。值得一提的是，即使2017 年WHO 發布了TCV-PTC 的最新診斷標準，目前國際上關于診斷TCV-PTC 所需的高細胞的百分比仍有爭議[22]。有學者認為，TCVPTC 中高細胞占比＞10%便表現出更具侵襲性的特征，例如甲狀腺外延伸、血管淋巴侵犯、陽性切緣和淋巴結轉移，并且這些特征的發生率隨著高細胞成分的增加而上升[17]。換言之，低至10%的高細胞百分比便會顯著影響患者的預后，并且在具有10%～50%和超過＞50%的PTC 之間差異無統計學意義[22-23]。另一部分學者則認為，當缺乏侵襲性特征時，腫瘤具有低復發風險，且與腫瘤中高細胞百分比無關[24]。另有研究表明絲/蘇氨酸特異性激酶基因V600E（BRAF V600E）突變與此型的高侵襲性密切相關，甚至是影響預后的獨立因素[25-26]。在超聲影像上一般表現為微分葉狀顯著實性低回聲結節，伴有微鈣化，或伴有腺體外延伸和淋巴結轉移[15，27]。

1.3 CCV-PTC CCV-PTC 是臨床上罕見且發病年齡跨度大的甲狀腺癌[10]，占所有PTC 的0.17%[28]。通常體積較小、有包膜的CCV-PTC 表現為惰性，一般多見于年輕女性患者；而侵襲性CCV-PTC 體積較大、無包膜，常表現為彌漫性生長，多伴局部和遠處轉移，一般發生于老年男性患者[10,28]。CCV-PTC 組織學表現為明顯的核分層，具有拉長的細胞核、深染、伴有核上和（或）核下細胞質空泡化，類似于子宮內膜樣腺癌或腸腺癌[10，29]。Chen 等[28]對9 例CCVPTC 患者進行回顧性分析：4 例惰性CCV-PTC 中2 個腫瘤存在包膜外微小侵犯，但4 例均沒有出現甲狀腺外侵犯；5 例侵襲性CCV-PTC 均表現出嚴重的臨床癥狀，包括進行性氣短、聲音嘶啞、喘鳴、氣管偏離、吞咽困難，腫瘤體積較大且呈彌漫性浸潤，伴有甲狀腺外侵犯、喉氣管侵犯和（或）頸淋巴結或遠處轉移。超聲影像上，體積較小、有包膜的腫瘤表現為邊界清楚的低回聲結節，伴或不伴有微鈣化，而侵襲性腫瘤表現為大的微葉狀低回聲結節，通常突向包膜并且伴有腺體外延伸和頸淋巴結轉移[15，27]。

1.4 SV-PTC SV-PTC 是一種罕見的PTC 亞型，占成人PTC 的1%～3%，在年輕患者和有電離輻射暴露史的患者中更常見[10]。從組織學上講，SV-PTC 除保留PTC 典型的細胞學特征以外，其主要特征是實性、小梁或島狀的成分累及腫瘤50%以上，其中腫瘤細胞形成超細胞巢[30-31]。但WHO 分類的診斷標準認為，應僅在不屬于任何其他PTC 變異體的所有或幾乎所有腫瘤具有實性、小梁狀或島狀外觀時使用。由于SV-PTC 是一種罕見的PTC 亞型，并且此類報道的病例數量有限[31-33]，目前對于SV-PTC 的具體侵襲性特征尚不完善，但有限的病例數據能夠體現其侵襲性，與沒有實性/小梁成分的PTC 相比，具有實性/小梁成分的PTC 患者具有更高的肺和淋巴結轉移率[31，33]。Vuong 等[32]對11 項SV-PTC 關研究進行Meta分析，結果表明，SV-PTC 的大多數臨床病理行為與cPTC 沒有統計學差異。然而，SV-PTC 的血管侵犯率為52.5%，明顯高于cPTC 的9.1%。由于分析中納入的病例數量較少，沒有發現SV-PTC 遠處轉移的風險顯著增加，但一項關于血管浸潤的預后重要性的Meta 分析證明了PTC 中血管浸潤的存在與局部和遠處復發的風險顯著增加相關，SV-PTC 遠處轉移的發生率比cPTC 高4 倍。有研究收集28 例臨床診斷為SV-PTC 的患者（實性/小梁成分占比55%～100%），其中多灶性受累11 例（39.3%），在21 例中，腫瘤被完全或部分包裹，而6 例腫瘤有邊界擴大，只有1 例腫瘤有局部浸潤；14 例有包膜腫瘤存在包膜浸潤，其中2例較廣泛，在4 例（14.3%）患者中觀察到甲狀腺外延伸[31]。盡管臨床上SV-PTC 的超聲影像十分稀少，有文獻表明超聲影像上邊界明確、有包膜的腫瘤可以預測其生物學行為上多是惰性[15，31]。Lee 等[34]近期分享了1 例SV-PTC 的超聲影像表現為伴有分散的微鈣化和大鈣化的不均勻低回聲。也有文獻報道了13 例SV-PTC 患者的超聲表現為境界清晰的低回聲結節，周圍伴有低回聲聲暈[35]。

1.5 DSV-PTC DSV-PTC 是PTC 一種少見的病理亞型，侵襲性強、轉移早、預后差，占所有PTC 的0.7%～6.6%。與cPTC 相比，它多見于女性，并且呈現出年輕化的趨勢。據報道，它是20 歲以下青年群體的PTC 主要亞型[36-37]。此亞型典型臨床表現是甲狀腺（一葉或兩葉）彌漫性廣泛受累，通常不形成肉眼可見的腫瘤結節，腫瘤的病理特征為廣泛鱗狀化生、大量砂小體、間質纖維化和顯著的淋巴細胞浸潤。由于其彌漫性，常需要與甲狀腺炎相鑒別[38]。盡管國際上對于DSV-PTC 的預后仍有爭議，但一項大型研究發現：DSV-PTC 的7 年無復發生存率為63%，明顯低于其他PTC 變體[39]。最近一項囊括了792 例DSV-PTC 患者的Meta 分析得出DSV-PTC 和cPTC 的淋巴管侵犯總體發生率分別為38.6%和35.2%，DSVPTC 表現出明顯高于cPTC 的淋巴管侵犯傾向，甲狀腺腺體外侵犯率分別為50.4%（DSV-PTC）和30.5%（cPTC），淋巴結轉移率分別為80.3%（DSV-PTC）和40.9%（cPTC），并且DSV-PTC（11.6%）的遠處轉移率明顯高于cPTC（4.2%），然而多灶性方面兩者比較差異無統計學意義[40]。此外，3 篇回顧性分析文章均說明了DSV-PTC 的中央區淋巴結轉移率（90%～100%）高于頸側區淋巴結轉移率（50%～88.9%）[37，41]。 DSVPTC 的超聲特征包括正常甲狀腺實質內回聲不均勻，瘤體表現邊界不清的低回聲結節，結節內或結節外可見散發微鈣化（表現為“暴風雪”），發生轉移的同側淋巴結同樣有微鈣化[15，42]。

2 預后較好的PTC 亞型

2.1 FV-PTC FV-PTC 是除cPTC 外臨床上最常見的PTC 亞型，約占所有PTC 的20%～30%，除具有PTC典型細胞核特征（如毛玻璃樣變、核溝、核內假包涵體等）外，此亞型結節70%～80%實性成分由濾泡結構組成[43-44]，且形態上缺乏乳頭狀結構[45]。以往根據有無包膜將其分為包膜內型和非包膜型，兩者的分子特征和生物學特性不同，非包膜型FV-PTC 通常包含BRAF V600E 突變并表現出侵襲性生物學行為，而包膜內型FV-PTC 具有高頻RAS 突變和惰性行為[15]，非包膜型又可再分為浸潤型和彌漫型[43]。現臨床上多根據淋巴結轉移、有無包膜、是否存在血管浸潤等劃分為侵襲性和非侵襲性[45]。有學者對同期131 例FV-PTC 和261 例cPTC 患者進行回顧性分析，發現總體上FV-PTC 較cPTC 在多灶性（11.5%比20.7%）、淋巴結轉移率（45.8%比64.8%）和頸側淋巴結轉移率（29.8%比45.2%）低，但在遠處轉移率上FV-PTC（4.6%）高于cPTC（0.8%）[46]。另一個大樣本Meta 分析也發現FV-PTC 的腺體外侵犯發生率低于cPTC，但高于甲狀腺濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）[47]。最近有學者發現非包膜型侵襲性FV-PTC惡性程度相對較高，且更加容易發生骨、肺轉移[45]。超聲表現上，包膜內型FV-PTC 通常為邊界清晰的圓形或橢圓形等回聲或稍高回聲伴低回聲暈環，而非包膜型更多表現為形態不規則的低回聲結節[43]。

2.2 E-PTC E-PTC 于臨床上較為少見且預后良好，占全部PTC 的2.8%～3.8%[48]。除具有cPTC 細胞核特征以外，整個結節由纖維結締組織完全包裹。有學者根據其包膜內組成將其分為普通乳頭型、濾泡型、腺瘤型3 種，并且由臨床數據發現普通乳頭型PTC 的生物學行為更加貼近cPTC，包膜濾泡型PTC更貼近甲狀腺濾泡性腫瘤[43，49]。一篇149 例患者的回顧性分析顯示，與同期1 207 例cPTC 相比，在5 例（3.3%）和82 例（55.0%）患者中分別觀察到明顯的頸側淋巴結轉移和病理性的淋巴結轉移，10 例（6.7%）患者出現術后復發，但遠處轉移率和腫瘤相關死亡率均為0[50]。在超聲表現上，包膜濾泡型PTC 表現為邊界清晰光滑、圓形或橢圓形的等回聲，包膜乳頭型PTC 多表現為邊界清晰、形態不規則的低回聲，伴或不伴有鈣化。由于有完整的纖維性包膜包裹，結節周邊可見明顯的聲暈，可與cPTC 區分開[43]。

2.3 CMV-PTC PTC 的篩狀-桑椹亞型（CMV-PTC）是非常罕見且預后較好的惰性PTC 亞型之一，約占全部PTC 的0.2%[51]。常見于家族性腺瘤性息肉病，但也存在少數散發病例[15，52]。有文獻表明約1%的家族性腺瘤性息肉病患者可能發生甲狀腺癌，并且患者人群以40 歲以下青年女性為主。一般而言，家族遺傳性的CMV-PTC 表現為多灶性結節和逐漸增大的無痛性頸部腫塊，而散發性則表現為單發的甲狀腺結節，偶爾可能具有侵襲性[52]。其鏡下特征除具有典型的PTC 細胞核特征之外，癌細胞呈篩狀和桑葚胚狀，Lam 等[51]對英文文獻中129 例患者進行分析得出：與cPTC 相比，CMV-PTC 的淋巴結轉移率（12%）和遠處轉移率（3%）較低，復發率（8.5%）和患者死亡率（2%）也較低。CMV-PTC 最常見的超聲影像特征為界限清楚的圓形或橢圓形、外切、混合回聲或低回聲實性結節，不伴有低回聲暈環或鈣化，部分結節可表現為囊性改變或微鈣化[53]。

2.4 WV-PTC WV-PTC 是一種罕見的PTC 亞型，約占全部PTC 的0.2%～1.9%[54]，因形態學改變類似涎腺Warthin 瘤得名，此亞型不僅具有PTC 特征的細胞核特征如毛玻璃樣核、核溝、包涵體及典型的乳頭狀結構，其腫瘤細胞胞質表現為強嗜酸性，細胞間質存在顯著的淋巴細胞和漿細胞浸潤，并且常常伴有橋本甲狀腺炎的背景[55-56]，Yeo 等[57]在所報道的病例中，有93%～100%的WV-PTC 患者存在相關的橋本甲狀腺炎。部分學者認為甲狀腺腫瘤中淋巴細胞間質的存在表明腫瘤預后良好，腫瘤相關的淋巴細胞有助于控制腫瘤生長[15]。由于現存關于MV-PTC 的病例較少（＜120 例）[58]，缺少對其侵襲性的大樣本研究數據，但就以往病例可以發現，WV-PTC 雖可以發生淋巴結轉移，但總體來說較為罕見，謝永輝等[55]對54 例WV-PTC 進行回顧性分析，僅12 例（22%）出現淋巴結轉移，低于cPTC。在超聲影像中，由于實質回聲常不均勻，易被誤診為局灶性甲狀腺炎癥和良性結節，Kim 等[59]對9 例患者的超聲圖像進行分析，最常見超聲特征分別為實性成分（62.5%）、低回聲（75.0%）和“縱橫比＞1”（100.0%）。8 個結節中有4 個（50.0%）顯示邊界清晰，其中3 個（37.5%）有囊性成分。所有9例患者均顯示潛在的不均勻實質回聲，并伴有慢性淋巴細胞性甲狀腺炎。

3 小結和展望

PTC 是臨床上最常見的甲狀腺惡性腫瘤，占所有病例的80%左右，通常PTC 以其惰性生物學行為為特征，較少出現轉移，具有良好的長期生存率（＞95%）。但近期更多的研究表明，部分PTC 亞型相較于cPTC 具有更高的侵襲性和較差的預后。目前HV-PTC、TCV-PTC 及CCV-PTC 已經明確具有高侵襲性：表現為多發性腫瘤病灶、高淋巴結轉移率和遠處轉移率。SV-PTC 和DSV-PTC 的生物學特性目前仍有爭議，其中SV-PTC 的多灶性和脈管浸潤率都顯著高于cPTC，DSV-PTC 易出現甲狀腺腺體外侵犯和淋巴結轉移，并且中央區淋巴結轉移率顯著高于側頸區淋巴結。幾種預后較好的亞型較少出現侵襲性行為，其中FV-PTC 的遠處轉移率高于cPTC，腺體外侵犯率高于FTC，非包膜型侵襲性FV-PTC 易發生骨、肺轉移。E-PTC 的淋巴結轉移率較cPTC 高，CMV-PTC 和WV-PTC 的淋巴結轉移率及遠處轉移率均低于cPTC。cPTC 的超聲表現為邊界不清晰、縱橫比例失調的低回聲結節，高侵襲性亞型（HV-PTC、TCV-PTC 及CCV-PTC）在此基礎上較多出現微分葉和微鈣化，同時伴有多處異常淋巴結。DSV-PTC 有特征性的“暴風雪”征，結節內部及轉移淋巴結均存在多發散在微鈣化。預后較好的亞型通常邊界較清晰規則，結節內部可出現囊性變。此外，甲狀腺腺體回聲不均勻可以作為DSV-PTC 和WV-PTC 的特征性超聲表現之一。

近年來，基于基因分子水平的腫瘤標志物成為研究熱點，PTC 分化為不同亞型往往與其基因表達相關，BRAF V600E 基因突變是PTC 中最常見的突變類型，主要通過絲裂原活化蛋白激酶或細胞外信號調節激酶信號通路導致細胞異常生長和癌變。以往研究表明BRAF V600E 基因與cPTC 及TC-PTC 具有相關性，并且可以作為臨床預后的預測因素，但目前也有不少研究人員發現，BRAF V600E 基因突變與高侵襲性行為（如甲狀腺腺外侵犯、淋巴結轉移等）無關[13,60]，相反，近年新發現的端粒酶逆轉錄酶（TERT）啟動子突變被認為與復發率和死亡率增加有關[61-62]。因此，目前BRAF V600E 對PTC 復發或生存預測的影響仍存在一定爭議。

目前PTC 病理分型診斷金標準仍然是病理活檢。為提高PTC 患者由診斷到治療到隨訪的個體化方案的精確性，針對不同病理亞型所擁有的不同侵襲性、轉移速度、預后和并發癥，臨床需要從超聲影像上獲取更多有利信息以協助各亞型診斷，尤其是侵襲性尚不明確的亞型，其中實性/小梁細胞型的淋巴結轉移率需要投入更多關注。