安腸組方聯合磷酸鋁凝膠對宮頸癌放療致放射性腸炎患者炎癥因子、免疫功能以及腸道菌群的影響

孫月紅， 何新穎， 賈大鵬， 杜強， 胡婷婷， 楊洪娟， 孫云川

（河北省滄州中西醫結合醫院，河北滄州 061000）

放射性腸炎（radiation enteritis，RE）屬于宮頸癌等惡性腫瘤在進行放療后所發生的最為常見的并發癥之一，在臨床中的發病率較高[1-2]。有臨床研究[3]指出，約75%的宮頸癌患者在進行放療后會出現放射性腸炎，嚴重者會威脅患者的生命安全。目前，臨床對于放射性腸炎主要采用營養支持、抗炎、止血等方式治療[4-5]。安腸組方為本院臨床驗方，由仙鶴草、生地榆、白頭翁、木香等中藥材組成，具有健脾止瀉、理氣止痛、涼血清熱、活血祛瘀、利水消腫等功效[6]。磷酸鋁凝膠屬于天然有機凝膠，能有效中和胃酸，改善胃內pH 值，同時能降低胃酸的過度分泌，減輕炎癥反應，生成胃腸道黏膜保護膜，加速組織修復[7]。基于此，本研究探討了安腸組方聯合磷酸鋁凝膠對宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者炎癥因子、免疫功能以及腸道菌群的影響。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2021 年1 月～2023 年1 月在河北省滄州中西醫結合醫院進行宮頸癌放療后所致放射性腸炎的患者，共78 例。根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為聯合組41 例和參照組37 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過河北省滄州中西醫結合醫院醫學倫理委員會的審核批準（批件號：1256HD15）。

1.2 納入標準①符合《中國放射性直腸炎診治專家共識（2018 版）》中的診斷標準[8]；②出現腹痛、腹瀉以及黏液或血性分泌物增多；③既往無消化道、腸道手術史；④卡氏評分＞70 分；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書；⑥依從性好，能配合治療和臨床資料收集的患者。

1.3 排除標準①存在先天性心臟病、肝腎功能障礙等疾病的患者；②存在炎癥性腸病、慢性阿米巴痢疾等腸道疾病的患者；③存在嚴重的血液性、傳染性、免疫性疾病的患者；④存在其他惡性腫瘤疾病的患者；⑤臨床病歷資料不齊全的患者。

1.4 治療方法

1.4.1 參照組 給予磷酸鋁凝膠治療。用法：磷酸鋁凝膠（生產廠家：韓國保寧制藥株式會社；批準文號：國藥準字HJ20 171269；規格：20 g/袋×4 袋），每次1 袋，每天3 次，開水沖服。療程為15 d。

1.4.2 聯合組 在參照組的基礎上給予安腸組方保留灌腸治療。安腸組方的基本方藥組成：仙鶴草、生地榆各30 g，茯苓、白頭翁、白術各15 g，炒白芍12 g，木香9 g，甘草6 g，黃連5 g。隨癥加減：腹痛明顯者可加烏藥、延胡索各5 g；黏液多者可加薏苡仁、枳殼各5 g；出血多者可加三七粉6 g。上述中藥由河北省滄州中西醫結合醫院中藥房提供并由醫院制劑室統一制備（每劑中藥加水600 mL，文火煎煮30 min 后濃縮至100 mL）。用法：每次100 mL，每天1次，加熱到溫度適宜后保留灌腸。療程為15 d。

1.5 觀察指標及療效評價標準

1.5.1 中醫證候積分 分別于入組前1 d 及治療結束后1 d，評估患者的中醫證候積分情況，具體包括黏液膿血便、腹瀉、里急后重、腹痛等[9]。按癥狀嚴重程度分正常、輕度、中度、重度4級，主癥（黏液膿血便、腹瀉）分別賦值0、2、4、6 分，次癥（里急后重、腹痛）分別賦值0、1、2、3 分。積分值越高，表示患者的病情程度越嚴重。

1.5.2 血清炎癥因子水平檢測 分別于入組前1 d

及治療結束后1 d 的清晨7 時左右，抽取患者空腹靜脈血4 mL，行離心處理（速率為4 700 r/min、半徑為12 cm，時間為6 min），分離血清后將其置于低溫-75 ℃中保存待測。采用流式細胞儀檢測2 組患者的血清白細胞介素2（interleukin-2，IL-2）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平。

1.5.3 免疫功能指標檢測 分別于入組前1 d 及治療結束后1 d，抽取患者空腹靜脈血4 mL，采用免疫透射比濁法檢測T 淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.5.4 腸道菌群檢測 分別于入組前1 d 及治療結束后1 d，采用改良TIANamp Stool DNA Kit 方法進行糞便細菌基因組總DNA 提取以計算乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌的水平。于清晨8時，取自然排出的新鮮糞便樣品2 g以上，將其分裝于無菌離心管內，置于-75 ℃的低溫環境中保存。將1.38 mL緩沖液加入至無菌離心管內，進行1 min 搖晃均勻。搖晃均勻后通過離心機（轉速為4 700 r/min，半徑為10 cm，時間為3 min）進行上清液轉移，在轉移的上清液中取1.55 mL，放置于全新的滅菌管內。將4.20 μL 的102 mg/mL RNA 酶加入至其中，隨后放置一旁使其保持靜止狀態，靜置5 min。收集管壁內滴液，加入211 μL 無水乙醇，搖晃均勻；將上一步所得溶液加入收集管吸附柱CR2 中，在37 ℃的常溫室內進行7 min 靜置，并將48μL 的PBS緩沖液向吸附膜中間進行滴加，離心3 min后，棄掉吸附柱CR2。記錄DNA 質量及產率，計算腸道菌群中乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌水平。

1.5.5 臨床療效評價標準 參照文獻[10]。顯效：患者的臨床癥狀得到顯著改善，各項功能基本恢復至正常范圍內；有效：患者的臨床癥狀和各項功能均得到一定程度改善；無效：患者的臨床癥狀和各項功能均無任何好轉。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.6 統計方法應用SPSS 26.0統計學軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差 （±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者的基線資料比較表1 結果顯示：2 組患者的年齡、病理類型、宮頸癌分期、放療劑量等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2 組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer[± s或例（%）]

表1 2組宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer[± s或例（%）]

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2.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較表2結果顯示：治療前，2 組患者的黏液膿血便、腹瀉、里急后重、腹痛等中醫證候積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2組患者的黏液膿血便、腹瀉、里急后重、腹痛等中醫證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組的降低幅度均明顯優于參照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer before and after treatment （± s，分）

表2 2組宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer before and after treatment （± s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與參照組治療后比較

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2.3 2組患者治療前后血清炎癥因子水平比較表3和圖1 結果顯示：治療前，2 組患者血清IL-2、PCT 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者血清IL-2、PCT 水平均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組的降低幅度均明顯優于參照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

圖1 宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者的炎癥因子流式圖Figure 1 Results of flow cytometry for inflammatory factors in the patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer

表3 2組宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者治療前后血清炎癥因子水平比較Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer before and after treatment （± s）

表3 2組宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者治療前后血清炎癥因子水平比較Table 3 Comparison of serum levels of inflammatory factors between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer before and after treatment （± s）

注：IL-2：白細胞介素2；PCT：降鈣素原。①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與參照組治療后比較

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2.4 2組患者治療前后免疫功能指標比較表4結果顯示：治療前，2 組患者的T 淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的T 淋巴細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高（P＜0.05），CD8+水平均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組對CD4+、CD4+/CD8+水平的升高幅度及對CD8+水平的降低幅度均明顯優于參照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者治療前后免疫功能指標T淋巴細胞亞群比較Table 4 Comparison of immune function indicators of T lymphocyte subsets between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer before and after treatment （± s）

表4 2組宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者治療前后免疫功能指標T淋巴細胞亞群比較Table 4 Comparison of immune function indicators of T lymphocyte subsets between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer before and after treatment （± s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與參照組治療后比較

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2.5 2組患者治療前后腸道菌群水平比較表5結果顯示：治療前，2 組患者腸道菌群中的乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者腸道菌群中的乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌水平均較治療前升高（P＜0.05），且聯合組的升高幅度均明顯優于參照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組宮頸癌放療后致放射性腸炎患者治療前后腸道菌群水平比較Table 5 Comparison of intestinal flora levels between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer before and after treatment[± s，（log10CFU/g）]

表5 2組宮頸癌放療后致放射性腸炎患者治療前后腸道菌群水平比較Table 5 Comparison of intestinal flora levels between the two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer before and after treatment[± s，（log10CFU/g）]

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與參照組治療后比較

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2.6 2組患者臨床療效比較表6結果顯示：治療15 d 后，聯合組的總有效率為90.24%（37/41），參照組為70.27%（26/37），組間比較（χ2檢驗），聯合組的臨床療效明顯優于參照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組宮頸癌放療后致放射性腸炎患者臨床療效比較Table 6 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients with radiation enteritis caused by radiotherapy for cervical cancer[例（%）]

3 討論

宮頸癌為臨床女性常見生殖道惡性腫瘤，早期癥狀不明顯，只有部分患者可能會出現陰道排液、出血等癥狀，半數以上患者在確診時已進入晚期宮頸癌[11]。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南對于晚期宮頸癌的治療推薦同步放化療的治療方式，在臨床中也取得了較好的治療效果。但放化療后患者自身會出現不同程度的毒副反應，其中放射性腸炎為宮頸癌放療后常見的毒副反應。若患者出現3級以上的放射性腸炎，需暫停放療，對患者的放療生物效應及生活質量造成較大的影響[12]。放射性腸炎在臨床中常表現為腹痛、腹瀉、大便次數增多等癥狀。而造成放射性腸炎的主要發病機制是由于宮頸癌患者腸道內受到射線照射后，腸黏膜上皮細胞遭受破壞、變性脫落，造成腸黏膜充血，導致炎性細胞浸潤。早期腸黏膜細胞受到抑制后會造成小動脈出現閉塞、發生腫脹，造成腸壁缺血、糜爛[13]。目前，臨床上大多使用磷酸鋁凝膠治療。研究[7]表明，磷酸鋁凝膠能有效中和胃酸，改善胃內pH 值，同時能降低胃酸的過度分泌，減輕炎癥反應，生成胃腸道黏膜保護膜，加速組織修復。但我們在臨床中發現，單純應用磷酸鋁凝膠治療，其療效仍存在一定局限性。

根據放射性腸炎的臨床表現，可將其歸屬于中醫學的“腸澼”等范疇。有關其病機，《景岳全書·泄瀉》曰：“泄瀉之本，無不由于脾胃”，故有脾虛生濕、濕熱夾雜之說。中醫學認為，濕熱毒邪郁結于腸腑，與氣血相搏，致脂膜、腸絡損傷，造成下痢膿血、腸道功能出現逆亂和氣機失調，從而導致腹脹、腹痛等癥狀的發生。本研究所用的安腸組方中，仙鶴草、三七粉止血收澀；生地榆涼血清熱；茯苓、白術寧心健脾、滲濕利水；白頭翁解毒止痢、涼血清熱；炒白芍緩急止痛、養血調經；木香、黃連燥濕止瀉、清熱止痛；甘草緩急和中；諸藥合用，共奏健脾止瀉、理氣止痛、涼血清熱、活血祛瘀、利水消腫等功效。現代藥理學研究證實，安腸組方中的多味中藥能對金黃色葡萄球、傷寒桿菌、銅綠假單胞菌等細菌進行干預抑制，加速腸黏膜修復，提高患者機體免疫力，起到較好的鎮痛效果，加速放射性損傷修復。本研究結果顯示：在療效方面，治療15 d后，聯合組的總有效率為90.24%（37/41），參照組為70.27%（26/37），組間比較，聯合組的臨床療效明顯優于參照組（P＜0.05）。在中醫證候方面，治療后，2 組患者的黏液膿血便、腹瀉、里急后重、腹痛等中醫證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組的降低幅度均明顯優于參照組（P＜0.01）。研究結果表明，安腸組方聯合磷酸鋁凝膠對宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者進行治療，能有效改善患者臨床癥狀，提高患者生活質量，臨床療效顯著。

放射性腸炎是長臂毛細血管內皮細胞發生損傷，甚至出現凋亡、壞死，進而造成腸道黏膜出血水腫、潰瘍，導致大量嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤，周圍血管擴張，腸道血管通透性增加，造成病原體入侵至體內，加重炎癥反應[14-15]。而血清白細胞介素2（interleukin-2，IL-2）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）等炎癥因子能較好地反映機體的炎癥反應水平。本研究結果顯示，治療后，2 組患者的血清IL-2、PCT 水平均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組的降低幅度均明顯優于參照組（P＜0.01）。研究結果表明，安腸組方聯合磷酸鋁凝膠對宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者進行治療，可通過降低IL-2、PCT 水平，進一步降低機體內炎癥反應情況，對T細胞的穩態進行改善，對腸上皮屏障進行修復，從而對放射性腸炎達到較好的治療效果。

免疫功能方面，本研究結果顯示，治療后，2 組患者的T 淋巴細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前升高（P＜0.05），CD8+水平均較治療前降低（P＜0.05），且聯合組對CD4+、CD4+/CD8+水平的升高幅度及對CD8+水平的降低幅度均明顯優于參照組（P＜0.01）。研究結果表明，安腸組方在減輕炎癥反應的同時，能夠對T淋巴細胞亞群中的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平進行調節，以恢復免疫系統的正常平衡。因此，本課題組認為，安腸組方聯合磷酸鋁凝膠能對宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者機體內的T淋巴細胞亞群進行調節，對患者的免疫微環境進行改善，從而降低機體內炎癥反應，提高機體免疫功能，提升患者的生活質量[16-17]。

正常人腸道內存在的多種菌群以及自身腸道內的腸黏膜生物屏障能對腸道內的微環境的平衡進行維持。而放療致放射性腸炎的發生會損傷腸道內屏障，增加腸道內通透性，使腸道菌群出現失衡[18]。研究[19-20]證實，放射性腸炎患者腸道內的微生物會出現多樣性變化，腸道菌群發生失調，造成炎癥的發生，與腸道炎癥彼此之間相輔相成。而腸道菌群出現紊亂，造成致病菌侵害機體，加重腸道損傷。因此，對腸道菌群的失衡進行及時調節和修復，是治療放療致放射性腸炎的新治療措施。本研究結果顯示，在腸道菌群方面，治療后，2 組患者的乳酸桿菌、雙歧桿菌、大腸埃希菌水平均較治療前升高（P＜0.05），且聯合組的升高幅度均明顯優于參照組（P＜0.01）。研究結果表明，安腸組方聯合磷酸鋁凝膠能顯著改善宮頸癌放療后所致放射性腸炎患者的腸道菌群失衡情況。

綜上所述，安腸組方聯合磷酸鋁凝膠治療宮頸癌放療致放射性腸炎患者，能顯著改善患者的臨床癥狀，減輕炎癥反應，提高機體免疫功能，平衡腸道菌群，臨床療效顯著，具有較高的臨床推廣和應用價值。