中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌病的研究進(jìn)展

李豆豆 倪琦 林化

摘要?膿毒癥心肌病是由膿毒癥導(dǎo)致的心肌結(jié)構(gòu)改變及功能障礙，是膿毒癥病死率升高的主要原因之一。近年來(lái)，許多研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療膿毒癥心肌病的心肌損傷方面起到一定的作用。本研究針對(duì)單味中藥、中藥湯劑及中藥注射液治療膿毒癥心肌病的研究進(jìn)行綜述，得出中醫(yī)藥在一定程度上可以緩解膿毒癥心肌病的心肌損傷，降低病死率。這為更合理地應(yīng)用中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌病提供了理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞?膿毒癥；心肌病；中醫(yī)治療；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.07.019

基金項(xiàng)目?廣西中醫(yī)藥大學(xué)博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目（No.2019BS036）；廣西壯族自治區(qū)教育廳廣西高校中青年教師科研基礎(chǔ)能力提升項(xiàng)目（No.2020KY07005，2024KY1439）；廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院博士科研啟動(dòng)基金項(xiàng)目（No.2020BS002）；廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學(xué)院高層次人才專(zhuān)項(xiàng)研究課題（No.GXWZY202304）

作者單位?廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（南寧530023）

通訊作者?林化，E-mail：suibeiboy@163.com

引用信息?李豆豆，倪琦，林化.中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌病的研究進(jìn)展［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2024，22（7）：1270-1273.

膿毒癥病人易出現(xiàn)不同程度的心肌抑制，甚至發(fā)生心力衰竭，導(dǎo)致死亡率升高。膿毒癥引起的心功能障礙稱(chēng)為膿毒癥心肌病，具有高發(fā)病率、高病死率以及治療費(fèi)用高的特點(diǎn)［1］。至今其發(fā)病機(jī)制未完全闡明、診斷標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一［2］。目前大多數(shù)研究者認(rèn)為膿毒癥心肌病是由病原體侵入機(jī)體后產(chǎn)生的免疫系統(tǒng)與心血管系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致的［3］。然而，單純依靠現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)行治療效果常不理想，近年來(lái)許多應(yīng)用中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌病的基礎(chǔ)及臨床研究均取得了一定的成果。本研究就中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1?中醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥心肌病的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)沒(méi)有膿毒癥及膿毒癥心肌病的具體病名。根據(jù)其臨床癥狀和演變過(guò)程來(lái)看，與《傷寒論》和《溫病條辯》中所論述的溫?zé)岵∮兄T多相似之處，多由外感邪毒入侵所致。現(xiàn)多將膿毒癥分為毒血證、瘀血證、腑氣不通證及急性虛證等證型，其治法主要包括“清熱解毒”“活血化瘀”“通下”及“扶正”等［4］，又因《素問(wèn)·熱病論》中述“今夫熱病者，皆傷寒之類(lèi)也”，故可屬于“外感熱病”“溫病”“厥證”及“脫證”等范疇，并將膿毒癥心肌病劃分于“心悸”“胸痹”“喘證”以及“水腫”等范疇［5］。王今達(dá)等將膿毒癥病因歸為“毒邪入侵、正氣不足”，并提出了由“毒熱證”“瘀血證”“急性虛癥”及“腑氣不通證”組成的“四證四法”理論［6］。由于膿毒癥心肌病的中醫(yī)病因病機(jī)及證型尚未統(tǒng)一，多沿用膿毒癥的治療方法。目前認(rèn)為清熱解毒、活血化瘀以及扶正等治法可以對(duì)膿毒癥心肌抑制起一定的保護(hù)作用［4］。因此，其病機(jī)多為毒邪入里化熱侵害心肌、血液瘀阻導(dǎo)致心肌抑制、糟粕郁積化熱加重炎癥反應(yīng)以及正虛邪盛加重心肌功能抑制等。

2?單味中藥治療膿毒癥心肌病

膿毒癥心肌病多被認(rèn)為是外感熱邪致病，常采用清熱解毒涼血類(lèi)的藥物，其中以大黃、黃連等單味藥為主。由于膿毒癥心肌病病人多伴有自身基礎(chǔ)疾病以及病久不愈引起的正氣不足，且正氣不足也影響膿毒癥心肌病的預(yù)后，因此也會(huì)采用補(bǔ)益正氣、活血化瘀類(lèi)的中藥，如丹參、川芎［7］以及姜黃等。

2.1?大黃

大黃有效成分以蒽苷、大黃多糖、大黃酸、大黃素以及大黃苷元等為主［8］。膿毒癥心肌病發(fā)病時(shí)多存在全身炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的心臟及其他器官損傷。而大黃酸、大黃素等對(duì)多種菌群有較強(qiáng)的抑制作用，能夠抑制外毒素引起的全身炎癥反應(yīng)。有研究表明，大黃素能在一定范圍內(nèi)預(yù)防氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，對(duì)膿毒癥大鼠心肌損傷具有保護(hù)作用［9］。此外，大黃生用具有抗凝活血的作用，對(duì)于膿毒癥心肌病發(fā)病期間心排血量減少引起的心肌缺血以及預(yù)防血栓形成具有良好的療效。

2.2?黃連素

黃連素又稱(chēng)小檗堿，是從黃連和黃柏兩味清濕熱藥中提煉出來(lái)的，不僅具有較強(qiáng)的抗菌作用，并且具有興奮心臟、增強(qiáng)心肌收縮力、抗心律失常的作用，常用于治療外感熱毒證引起的膿毒癥心肌病。晉金蘭等［10］研究表明，黃連素可減輕膿毒癥大鼠的心肌損傷，增強(qiáng)心肌的肌力從而調(diào)節(jié)收縮和舒張節(jié)律。Chen等［11］研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以通過(guò)抑制Toll樣受體4（TLR4）/核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路來(lái)減輕心肌損傷。因此，黃連素對(duì)于改善膿毒癥心肌病的心肌損傷具有一定的價(jià)值。

2.3?丹參酮ⅡA

丹參屬于活血化瘀類(lèi)的中藥，可用于治療瘀血引起的膿毒癥心肌病。在藥理學(xué)方面，丹參酮ⅡA是丹參的主要藥理成分［12］。劉旭東等［13］研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA對(duì)于膿毒癥大鼠心肌外周血管內(nèi)皮的損傷具有保護(hù)作用，提示丹參酮ⅡA具有恢復(fù)外周微小血管損傷、改善血流量從而改善膿毒癥心肌病心肌灌注不足的作用。此外，丹參酮ⅡA本身具有活血的功效，能抑制血小板凝集、抗血栓形成，也在一定程度上改善了心肌灌注。

2.4?川芎嗪

川芎也屬于活血化瘀類(lèi)的藥材，同樣能治療膿毒癥心肌病瘀血阻滯證。在藥理學(xué)方面，川芎嗪是川芎主要的藥理成分，可以抑制炎癥，降低腫瘤壞死因子-α（TNF-α），改善微循環(huán)，對(duì)心功能有改善作用［14］。劉炳煒等［15］研究表明，川芎嗪對(duì)膿毒癥心肌損害具有保護(hù)作用。有研究采用左卡尼汀注射液聯(lián)合丹參川芎嗪注射液治療膿毒癥心肌損傷病人，證實(shí)了川芎嗪對(duì)于膿毒癥引起的心肌傷損具有良好的保護(hù)作用［16］。

2.5?姜黃素

姜黃多用于活血行氣止痛，姜黃素是從姜黃的根莖中提煉出的最主要的有效成分，不僅具有活血化瘀、抗血小板聚集的作用，還具有抑制炎性因子、清除氧自由基及抗氧化、保護(hù)臟器的作用［17-18］。中醫(yī)認(rèn)為，氣為血之帥，氣機(jī)暢通血液也會(huì)隨著暢通無(wú)阻。因此，在膿毒癥心肌病瘀血證的治療中，多會(huì)加上姜黃等活血化瘀藥。此外，劉穎等［19］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)于膿毒癥大鼠發(fā)病后受損的心肌組織細(xì)胞具有修復(fù)作用，可以保護(hù)心功能。然而，由于姜黃素的水溶性差，代謝和化學(xué)穩(wěn)定性較低，限制了姜黃素的臨床應(yīng)用，如何提高其穩(wěn)定性和生物利用率是未來(lái)能否有效應(yīng)用姜黃素治療膿毒癥心肌病的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。

3?中藥湯劑治療膿毒癥心肌病

目前，臨床上運(yùn)用中醫(yī)的整體觀念和辨證論治的特點(diǎn)，將中藥湯劑與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合，能更快、更有效地治療膿毒癥心肌病。

3.1?黃連解毒湯

《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》指出：“南方生熱，熱生火，火生苦，苦生心”“火熱受邪，心病生焉。”故可見(jiàn)外感火熱之毒易傷心。因此，“清熱解毒”是中醫(yī)學(xué)治療膿毒癥心肌病方法之一［20］。黃連解毒湯是中醫(yī)經(jīng)典方藥，由黃芩、黃連、黃柏、梔子4味清熱解毒藥組成，能清瀉三焦火毒之邪。在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方面，其主要有抗炎、抗菌、抗氧化、改善腦缺血、保護(hù)心肌以及胃腸黏膜等作用［21］。龍敏等［22］研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯與西藥聯(lián)合治療膿毒癥心肌損傷不僅可以減輕心肌損傷，保護(hù)心肌組織，提高臨床療效，還能降低炎性因子水平，降低病死率。

3.2?升降散

《素問(wèn)·六節(jié)臟論》指出“心者，生之本，神之變也，其華在面，其充在血脈。”故可見(jiàn)血脈的通暢對(duì)于心臟尤為重要。升降散作為治療溫病的經(jīng)方，由僵蠶、姜黃、蟬蛻以及大黃組成，其功效主要是升清降濁、清熱散風(fēng)。在藥理研究方面，其能降低毛細(xì)血管通透性，抑制非特異性免疫和細(xì)胞免疫；改善凝血、抗血栓；抑制炎癥反應(yīng)；抗炎性因子、清除氧自由基以及抗氧化保護(hù)臟器。沈蕓等［23］研究表明，升降散對(duì)膿毒癥大鼠心肌具有保護(hù)作用。由此可見(jiàn)，升降散治療膿毒癥心肌病有一定的療效。

3.3?補(bǔ)陽(yáng)還五湯

中醫(yī)認(rèn)為，“氣為血之帥，血為氣之母。氣行則血行，氣滯則血瘀。”故氣與血相互依存，相互為用。在膿毒癥心肌病的病機(jī)中，正氣虛無(wú)力運(yùn)血，可引起瘀血證；而瘀血停滯，又耗傷正氣。因此，益氣扶正、活血化瘀是膿毒癥心肌病瘀血證和急性虛證的重要治則。補(bǔ)陽(yáng)還五湯是由黃芪等補(bǔ)氣藥與紅花等活血藥配伍組成，具有活血而不傷正氣，補(bǔ)通相結(jié)合的特點(diǎn)。在藥理學(xué)中，其具有抗炎、改善膿毒癥的心肌損傷等功效［24］。邵丹等［25］研究表明，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能改善膿毒癥病人免疫抑制狀態(tài)，對(duì)于減輕心肌損傷具有一定的療效。

3.4?茯苓四逆湯

茯苓四逆湯出自《傷寒論》中“發(fā)汗，若下之，病仍不解，煩躁者”。它是溫陽(yáng)育陰、活血利水的代表方，多用于治療膿毒癥心肌病中陰陽(yáng)兩虛、四肢厥逆的急性虛癥。方以四逆湯溫經(jīng)回陽(yáng)，人參益氣生津，茯苓益陰。在藥理學(xué)中，其能抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌。王評(píng)等［26］研究表明，茯苓四逆湯對(duì)膿毒癥大鼠心肌抑制具有良好保護(hù)作用。黃壑霏等［27］研究發(fā)現(xiàn)，茯苓四逆湯能通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)TLR-4/NF-κB信號(hào)通路，緩解膿毒癥引起的心肌抑制。

3.5?大黃黃連瀉心湯

該方出自《傷寒論》中“心下痞，按之濡，其脈關(guān)上浮者，大黃黃連瀉心湯主之”。它由大黃、黃連組成，治法為清熱解毒，多用于治療熱毒引起的膿毒癥心肌病。在藥理學(xué)中，具有抗菌抗炎、抗氧化以及提高免疫等作用。劉啟予等［28］研究表明，大黃黃連瀉心湯能夠通過(guò)多種途徑以及多靶點(diǎn)治療膿毒血癥心肌抑制。

4?中藥注射液治療膿毒癥心肌病

為了更方便地應(yīng)用中醫(yī)藥治療疾病，臨床上衍生出一些中成藥物的靜脈制劑，其中以血必凈注射液、參附注射液、參麥注射液應(yīng)用最為廣泛［7］。

4.1?血必凈注射液

血必凈注射液被稱(chēng)為是“菌毒炎并治”的復(fù)合藥物，是從血府逐瘀湯化裁而來(lái)的。由紅花、芍藥、當(dāng)歸、川芎以及丹參5種中草藥組成，具有活血化瘀、扶正固本以及清熱散毒、疏通經(jīng)絡(luò)的功效。在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中，其由約30多種生物活性化合物構(gòu)成，包括紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素、阿魏酸等［29］，具有抑制血小板聚集、改善微循環(huán)和凝血功能、清除氧自由基、調(diào)節(jié)免疫功能、抗氧化、抗炎、抑菌以及抑制內(nèi)毒素等作用［30-31］。在膿毒癥心肌病發(fā)病期間，全身炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致微血管內(nèi)皮損傷，持續(xù)低血壓和器官衰竭，甚至危及生命［32］。有研究表明，血必凈注射液能夠有效預(yù)防膿毒癥病人的微循環(huán)障礙及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，極大地改善病人預(yù)后［3］。目前，國(guó)內(nèi)各大醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）已廣泛采用西醫(yī)聯(lián)合血必凈注射液治療膿毒癥心肌病［33］，對(duì)改善膿毒癥心肌病治療效果和預(yù)后發(fā)揮了有利的影響。

4.2?參附注射液

參附注射液是由紅參及附子組成的中成藥制劑，依據(jù)經(jīng)方參附湯化裁而來(lái)，具有溫陽(yáng)補(bǔ)氣、益氣固脫、回陽(yáng)救逆的功效［34］。在現(xiàn)代藥理學(xué)中，其有效成分是人參皂苷及烏頭堿［35］。研究表明，人參皂苷及烏頭堿對(duì)多種危重癥疾病導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷具有一定的保護(hù)作用［36］，尤其是在膿毒癥心肌病病人心肌抑制的情況下，其能清除細(xì)菌內(nèi)毒素，降低炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)心肌收縮力，升高血壓，增加心排血量，改善微循環(huán)及組織灌注，從而修復(fù)受損心肌組織，改善預(yù)后，降低病死率［37-40］。王翔等［41］研究表明，參附注射液聯(lián)合糖皮質(zhì)激素輔助治療膿毒癥療效顯著，能減輕炎癥反應(yīng)，提升免疫力，修復(fù)受損心肌組織。李瑩瑩等［42］對(duì)膿毒癥合并心肌損傷的病人分別使用集束化治療和集束化加用參附注射液聯(lián)合治療，證明參附注射液對(duì)于心肌細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。因此，參附注射液在膿毒癥心肌病的治療中具有重要的價(jià)值。

4.3?參麥注射液

參麥注射液組方出自生脈散，方中均有人參、麥冬，具有益氣養(yǎng)陰生津、大補(bǔ)元?dú)夤堂撝πА，F(xiàn)代藥理研究證明，其有效成分有人參皂苷、麥冬多糖、麥冬皂苷、麥冬黃酮、人參多糖等，具有調(diào)節(jié)免疫、抗氧化應(yīng)激、抗炎以及保護(hù)心肌的作用［43］。于仁龍［44］研究表明，應(yīng)用極化液聯(lián)合參麥注射液治療可改善膿毒癥心肌損害病人的心肌功能。何聰?shù)龋?5］研究發(fā)現(xiàn)，參麥注射液對(duì)膿毒癥心肌損傷病人心肌可起到一定的保護(hù)作用。

5?小?結(jié)

綜上所述，許多研究表明中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌病有一定優(yōu)勢(shì)，為未來(lái)中西醫(yī)協(xié)同治療膿毒癥心肌病提供了新的思路及理論依據(jù)。但目前許多中藥干預(yù)膿毒癥心肌病作用的研究仍局限于基礎(chǔ)研究，中藥方劑治療膿毒癥心肌病需要大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照研究去獲得更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國(guó)內(nèi)也缺少相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)及診療經(jīng)驗(yàn)；加之膿毒癥心肌病本身的特異性等問(wèn)題都需要大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步深入研究。未來(lái)不僅需要更好地利用現(xiàn)代技術(shù)進(jìn)一步研究中醫(yī)藥對(duì)膿毒癥心肌病的干預(yù)機(jī)制，如何更合理地通過(guò)辨證論治將中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合治療膿毒癥心肌病是未來(lái)需要繼續(xù)關(guān)注和努力的方向。

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（收稿日期：2023-04-25）

（本文編輯王麗）