多中心骨巨細胞瘤伴惡變1例

李 蘭，宮麗華，鄧志平，孫曉淇，張 銘，丁 宜

患者女性，15歲。2017年7月因右膝關節(jié)活動后疼痛3個月余，腫脹1個月入院。X線示右股骨遠端及脛骨近端骨質破壞(圖1)，骨掃描提示除上述2個病灶外，骨骼其他部位也有放射性物質濃聚。遂行PET-CT檢查：右髖臼、右股骨遠端、右脛骨近端、左股骨近端、左腓骨頭異常代謝活躍。當?shù)蒯t(yī)院行右側脛骨上段、股骨下段穿刺活檢，病理提示骨巨細胞瘤，遂轉入我院。病理會診結果提示：病變組織形態(tài)多樣，有骨巨細胞瘤結構，也有活躍的成骨性病變，建議再取活檢。臨床根據(jù)患者骨破壞程度，于2017年8月行右股骨遠端及右脛骨近端全膝切除及關節(jié)置換術，其余部位病變隨診觀察。術后患者按醫(yī)囑復查，2018年1月11日復查骨掃描提示患者左腓骨近端病變進展，臨床行“左腓骨近端病灶全切術”。

病理檢查眼觀：第1次手術標本，右股骨遠端及右脛骨近端切除標本，右股骨遠端髓腔內見灰白色質硬腫物，大小8.5 cm×4.0 cm×4.0 cm，局灶灰黃色質軟，界不清，局灶累及骨皮質，未形成明顯軟組織包塊；右脛骨近端髓腔內見灰白色魚肉樣腫物，大小7.5 cm×6.0 cm×4.0 cm，質韌，累及骨皮質并形成明顯軟組織包塊。第2次手術標本，左腓骨近端部分切除標本，髓腔內見灰白色質硬腫物，大小4.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，界不清，小灶累及骨皮質。鏡檢：第1次手術標本，右股骨遠端病變以成骨為主，新生骨不規(guī)則，新生骨之間為增生的具有輕度異型性的梭形細胞，另有一些區(qū)域以無明顯異型性的纖維細胞為主并伴有較多泡沫樣組織細胞；右脛骨近端的病變以增生的單核細胞為主，其間較均勻地散在多核巨細胞。第2次手術標本，病變可見成骨區(qū)及富細胞區(qū)(圖2)，成骨區(qū)為不規(guī)則成骨，成骨之間為具有輕度異型性的梭形細胞，與右股骨遠端病變類似，富細胞區(qū)以增生的單核細胞為主，其間較均勻地散在多核巨細胞，與右脛骨近端病變類似。這兩部分之間存在過渡區(qū)域，為增生的無明顯異型性的纖維細胞及泡沫樣組織細胞。免疫表型：右股骨遠端H3.3、CD163、p16、STAB2(+)，Ki-67增殖指數(shù)為20%；右脛骨近端H3.3、CD163(+)，p16、STAB2(灶+)，Ki-67增殖指數(shù)為30%。左腓骨近端成骨區(qū)H3.3(圖3)、CD163、p16、STAB2(+)，Ki-67增殖指數(shù)為20%；富細胞區(qū)H3.3、CD163、p16、p63(+)，Ki-67增殖指數(shù)為10%。H3F3A基因突變檢測：右股骨遠端H3F3A野生型；右脛骨近端H3F3A G34W核苷酸由GGG突變?yōu)門GG；左腓骨近端H3F3A野生型。

②③

病理診斷：第1次術后病理診斷(右股骨遠端)低級別骨肉瘤，(右脛骨近端)骨巨細胞瘤。第2次術后病理診斷為多中心骨巨細胞瘤(multicentric giant cell tumor, MGCT)伴惡變，惡變成分為低級別中心性骨肉瘤。

討論骨巨細胞瘤是一種常見的具有局部侵襲性，偶見轉移的原發(fā)骨腫瘤，約占原發(fā)骨腫瘤的5%，但一些亞洲國家報道的發(fā)病率較高[1-2]，可達20%。國內Niu等[1]報道骨巨細胞瘤約占同期原發(fā)骨腫瘤的13.7%。骨巨細胞瘤一般為單中心病變，約1%的病例表現(xiàn)為多中心病變[3]，Niu等[1]報道的多中心病例占0.48%。MGCT是指患者出現(xiàn)2處或2處以上骨巨細胞瘤病灶，可分為同時性MGCT和異時性MGCT。多個病變在首次就診時同時發(fā)生或2次發(fā)病間隔在6個月內稱同時性MGCT；多個病變不是同時發(fā)生，2次發(fā)病間隔超過6個月稱異時性MGCT[3]。MGCT非常罕見，占所有骨巨細胞瘤的0.48%～1%[1,3]。

MGCT發(fā)病年齡比單中心骨巨細胞瘤低。文獻報道33.3%～59%的患者發(fā)病年齡<20歲[4]。研究發(fā)現(xiàn)，女性發(fā)病率稍高，且在<20歲患者中表現(xiàn)更為明顯[5]。與單中心骨巨細胞瘤類似，MGCT最常見的發(fā)病部位是膝關節(jié)周圍，股骨遠端和脛骨近端的發(fā)病率大致相同，其次是橈骨遠端、肱骨近端、脛骨遠端、尺骨遠端等[4]。MGCT與單中心骨巨細胞瘤相比，較多的累及手、足短骨，約占所有病灶數(shù)的8%[5]。MGCT累及部位以2處最多見，最多者12處[5]。MGCT的影像學表現(xiàn)與單中心骨巨細胞瘤相似。

MGCT組織病理學形態(tài)與單中心者類似。H3.3近來被認為是診斷骨巨細胞瘤非常特異的標志物。文獻報道其敏感性可達90.6%～92%，特異性更是高達97.2%～99.2%[6-7]。本例3個部位病變免疫組化標記H3.3均呈陽性，但僅有右脛骨近端病變?yōu)楣蔷藜毎龅牟课粰z測到H3F3A基因突變，而其他2個部位均未檢測到H3F3A基因突變，可能的原因為其他2個部位病變以成骨為主，細胞含量較少，影響了基因突變檢測結果。另外，組織脫鈣也會影響基因突變檢測[8]。本例中低級別中心性骨肉瘤部分因脫鈣的原因行熒光原位雜交檢測MDM2基因擴增未能成功，免疫組化檢測MDM2、CDK4呈陰性，但此部分腫瘤細胞表達H3.3。對于此種表現(xiàn)，筆者認為這正是此部分腫瘤由骨巨細胞瘤惡變而來的證據(jù)，是具有骨巨細胞瘤遺傳學特征的腫瘤。文獻報道個別骨肉瘤表達H3.3，并檢測到H3F3A突變[9]。那么此例病變有沒有可能是骨巨細胞瘤合并骨肉瘤？首先，文獻中報道的H3.3陽性骨肉瘤發(fā)病年齡較無突變的病例高，與骨巨細胞瘤的好發(fā)年齡段類似，且具有H3F3A G34突變的骨肉瘤與骨巨細胞瘤的DNA甲基化水平類似，而與無H3F3A G34突變的骨肉瘤存在明顯差異。這些證據(jù)均支持具有H3F3A G34突變的骨肉瘤是由骨巨細胞瘤去分化惡變而來，只是首次發(fā)病時即已經(jīng)發(fā)生惡性轉化。其次，從疾病發(fā)生一元論角度此例診斷為MGCT伴惡變，惡變成分為低級別中心性骨肉瘤更容易被接受。

文獻報道僅見3例MGCT惡變的報道[4,10]，均為復發(fā)后惡變，尚未見原發(fā)MGCT惡變的報道。Hoch等[4]報道2例MGCT惡變，惡變成分分別為骨肉瘤和纖維肉瘤，均為高級別惡性；Liu等[10]報道1例MGCT惡變?yōu)楦叻只侨饬觥１纠秊橥瑫r性MGCT惡變?yōu)榈图墑e中心性骨肉瘤，尚屬首例報道。

MGCT治療的首要目的是消滅病變并保留骨與關節(jié)功能，對于能夠手術治療的病灶盡可能完全切除，對于難以手術治療的MGCT可選擇denosumab治療[11]。文獻報道MGCT的復發(fā)率為13.9%～34%[5]，Hoch等[4]報道的復發(fā)率為26%，認為其與單中心骨巨細胞的復發(fā)率大致相似。與單中心骨巨細胞瘤相比，MGCT發(fā)生肺轉移的比例稍高，可達5%～10%，而單中心骨巨細胞瘤肺轉移率為1%～2%[3]。本例患者術后接受6周期化療。截至2019年7月，患者病情穩(wěn)定，無復發(fā)、轉移。