知柏地黃合五苓湯聯(lián)合TP化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效評(píng)價(jià)及對(duì)腎損傷的防治作用

馬 麗，張培利，胡俊俊

1.鄭州市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2.鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤專科聯(lián)盟，河南 鄭州 450000

肺癌是起源于肺部支氣管或腺體的惡性腫瘤，發(fā)病隱匿、病死率高，是癌癥相關(guān)死亡的五大原因之一［1］。癌癥是一個(gè)全球性的健康問題，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的發(fā)病率占所有肺癌類型的80%～85%［2］。因NSCLC 發(fā)病早期癥狀不典型，多數(shù)患者為中晚期確診，癌細(xì)胞已侵犯鄰近重要臟器或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失去手術(shù)治療時(shí)機(jī)。化療是晚期NSCLC患者的主要治療方式，可有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。但目前化療藥物的毒性較大，具有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)［3］。腎臟毒性是化療藥物常見的毒副作用之一，可引起腎臟功能不全及代謝紊亂，嚴(yán)重影響化療耐受性進(jìn)而無法獲得滿意的化療效果［4］。因此，如何預(yù)防和減輕化療引起的腎臟損傷成為臨床關(guān)注的重要問題。近年來，中藥結(jié)合化療的綜合療法成為晚期惡性腫瘤患者的常用治療方案，被證實(shí)具有減輕毒副反應(yīng)、延長(zhǎng)生存期的作用［5］。知柏地黃丸與五苓湯分別為中藥補(bǔ)益劑和祛濕劑，研究［6］發(fā)現(xiàn)二者合用可改善腎臟損傷。目前，關(guān)于中藥聯(lián)合化療方案治療晚期NSCLC的研究較多，而對(duì)知柏地黃合五苓湯聯(lián)合TP 化療治療晚期NSCLC 的研究較少。基于此，本研究主要分析在晚期NSCLC 患者中應(yīng)用知柏地黃合五苓湯聯(lián)合TP 化療對(duì)晚期NSCLC 的療效及對(duì)腎損傷的防治作用。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2022 年1 月鄭州市第三人民醫(yī)院住院的116 例晚期NSCLC 患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組各58 例。對(duì)照組中男40 例，女18 例；年 齡42～78 歲，平 均 年 齡（58.35±8.98） 歲；TNM 分期：IIIa 期38 例、IV 期20 例；病理類型：鱗癌32例、腺癌22例、鱗腺癌4例。聯(lián)合組中男38例，女20例；年齡40～79 歲，平均年齡（58.60±9.01）歲；TNM 分期：IIIa 期35 例、IV 期23 例；病理類型：鱗癌30 例、腺癌23例、鱗腺癌5 例。兩組患者具有可比性（P＞0.05）。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合指南中［7］對(duì)NSCLC 的診斷，且經(jīng)病理及細(xì)胞學(xué)確診；Karnofsky（KPS）評(píng)分≥60分；既往4周進(jìn)行放化療等相關(guān)治療；有客觀的可測(cè)量病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)性NSCLC，預(yù)計(jì)生存期≤3個(gè)月，有腦轉(zhuǎn)移病灶且癥狀未得到控制。

1.2 方法

對(duì)照組采用TP 化療方案：第1 d，紫杉醇（四川升和藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20046119，5 mL：30 mg）135 mg/m2，加入生理鹽水500 mL靜脈滴注，第1～3 d，順鉑（南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675，20 mL/支）25 mg/m2，加入生理鹽水500 mL 靜脈滴注，21 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)化療2個(gè)周期。紫杉醇用藥前12 h、6 h分別使用地塞米松（辰欣藥業(yè)股份有限公司，1 mL：5 mg）7.5 mg口服預(yù)防過敏，用藥前30 min以鹽酸異丙嗪（成都第一制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51023000，2 mL：50 mg）12.5 mg肌注，西咪替丁（黑龍江省格潤(rùn)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H23022978，2 mL∶0.2 g）0.3 g靜脈滴注，同時(shí)配合止吐、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。

聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用知柏地黃合五苓湯，具體用藥：山藥、山茱萸、知母、黃柏、生地、白術(shù)、茯苓、澤瀉、女貞子、旱蓮草各15 g，丹皮、滑石、阿膠（烊化）各10 g。以上藥物混合后加水煎煮2 次，取汁混合共300 mL，于早晚2 次吩咐，1 劑/d，于化療當(dāng)天開始服用，連續(xù)10 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參照《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）指南1.1 版》［8］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）4個(gè)等級(jí)。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%，比較兩組患者的客觀有效率和疾病控制率。

1.3.2 腎功能指標(biāo) 分別于治療前當(dāng)天及治療后第2 d 抽取患者的外周晨空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min 離心分離10 min，離心半徑10 cm，取上層清液使用BK-800 博科全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）水平，并分別在化療前后留取患者24 h尿液，使用反射免疫法檢測(cè)24 h 尿蛋白定量（24 h UPR），相關(guān)試劑盒均購(gòu)于蘭博利德生物科技有限公司。

1.3.3 毒副反應(yīng)發(fā)生情況 根據(jù)《急性和亞急性毒性反應(yīng)及分度標(biāo)準(zhǔn)》［9］（CTCAEV4.0），將毒副反應(yīng)的發(fā)生程度分為0～I(xiàn)V 度，以≥II度為發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)，記錄并統(tǒng)計(jì)兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 生存質(zhì)量 以KPS 評(píng)分評(píng)價(jià)患者治療前后的生存質(zhì)量，KPS 評(píng)分依據(jù)患者正常活動(dòng)、生活自理程度、病情3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分100 分，分?jǐn)?shù)越高，表示生存質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效情況

兩組患者ORR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組的DCR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后腎功能情況

治療后，聯(lián)合組血清Scr、BUN 及24 h UPR 均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能情況（±s）

表2 兩組患者治療前后腎功能情況（±s）

a表示與治療前比較，P＜0.05。

組別聯(lián)合組（n=58）對(duì)照組（n=58）t值P值Scr（μmol/L）治療前66.45±9.44 66.35±10.17 0.055 0.956治療后88.35±16.54 95.30±15.33 2.357 0.020治療后65.25±8.52a 81.20±9.85a 9.327＜0.001 BUN（mmol/L）治療前5.42±2.14 5.87±2.50 0.810 0.420治療后6.01±1.32a 7.00±1.55 3.703＜0.001 24 h UPR（g/L）治療前83.20±15.29 85.24±13.30 0.767 0.445

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況

與對(duì)照組比較，聯(lián)合組總毒副反應(yīng)發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況 例（%）

2.4 兩組患者治療前后生存質(zhì)量情況

治療前，兩組患者KPS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，聯(lián)合組KPS 評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表4。

表4 兩組患者治療前后生存質(zhì)量情況（±s） 分

表4 兩組患者治療前后生存質(zhì)量情況（±s） 分

組別聯(lián)合組（n=58）對(duì)照組（n=58）t值P值治療前69.85±4.33 70.52±5.01 0.771 0.443治療后68.78±4.90 63.22±5.33 5.849＜0.001

3 討論

TP 方案是NSCLC 的一線化療方案，在促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的同時(shí)也可影響正常的細(xì)胞周期，造成腎臟毒性、心臟毒性及神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)［10］。另外，紫杉醇難溶于水，上市注射所用增溶劑亦有一定的腎臟毒性，而順鉑無明確的靶向組織，腎臟損傷是常見毒副作用之一［11］。腎臟作為機(jī)體的代謝器官，化療導(dǎo)致?lián)p傷后可對(duì)全身器官功能造成影響，使化療耐受性下降，嚴(yán)重可造成化療中斷，影響化療效果及預(yù)后。

中醫(yī)學(xué)將NSCLC 歸屬于“胸癰”“咯血”“肺積”范疇，發(fā)病之本為肺臟虛弱，初起時(shí)邪壅肺氣，以濕熱毒邪最為常見，久病耗陰，易傳變及腎，耗損腎之陰陽［12］。晚期NSCLC患者因正氣虛弱，加之化療損傷，致氣血陰陽虧虛加重，則自身氣血津液虧虛，臟腑虧損，腎臟受損［13］。因此，晚期NSCLC 患者應(yīng)配合清熱利濕、滋陰養(yǎng)腎之法。知柏地黃合五苓湯由知柏地黃丸與五苓散組成，知柏地黃丸為滋陰清熱劑，五苓散為祛濕劑。二者合用，方中山藥、黃柏、生地、女貞子、旱蓮草、山茱萸可滋陰補(bǔ)腎、填精益髓，知母滋陰潤(rùn)燥、泄肺熱，白術(shù)甘溫補(bǔ)虛，茯苓、澤瀉、滑石利水消腫、滲濕泄熱，丹皮活血涼血，阿膠潤(rùn)燥補(bǔ)血，諸藥合用共湊清熱利濕、滋陰補(bǔ)腎之功效［14-15］。研究［16］表明，地黃、丹皮、山藥、澤瀉、茯苓、茱萸等中藥具有廣泛的藥理活性，可提高機(jī)體的非特異性和特異性免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤的作用。賈海波等［17］認(rèn)為五苓散有溫陽化氣利水行濕的功效，與化療同用可改善惡性腫瘤引起的水液代謝失常，強(qiáng)化化療效果。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的DCR高于對(duì)照組，提示知柏地黃合五苓湯聯(lián)合TP 化療治療晚期NSCLC 患者，可獲得滿意的療效。

本研究結(jié)果還顯示，治療后，聯(lián)合組血清Scr、BUN及24 h UPR 均低于對(duì)照組，聯(lián)合組的毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，KPS 評(píng)分高于對(duì)照組，證實(shí)知柏地黃合五苓湯聯(lián)合TP 化療治療晚期NSCLC 患者，可防治化療所致腎損傷，減輕毒副反應(yīng)，抑制生命質(zhì)量下降。李彩虹及張倩霞等［18-19］發(fā)現(xiàn)，滋陰補(bǔ)腎方劑及五苓散中含有的黃酮類、植物堿等化學(xué)成分有抗衰老、抗氧化、抗炎的作用，可抑制化療導(dǎo)致的氧化應(yīng)激損傷，減輕順鉑引起的腎臟毒性。因此，知柏地黃合五苓湯可通過抗氧化應(yīng)激損傷、抗氧化、抗炎等多種作用，保護(hù)患者細(xì)胞功能，改善腎臟細(xì)胞損傷，減輕化療藥物的毒副作用，提高晚期NSCLC患者的生存質(zhì)量。

綜上所述，知柏地黃合五苓湯聯(lián)合TP 化療治療晚期NSCLC 患者，可獲得滿意的臨床療效，并防治化療所致腎損傷，減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，維持患者的生存質(zhì)量。