第五版WHO《泌尿和男性生殖系統腫瘤分類》中前列腺腫瘤主要變化解讀

周露婷,楊曉群,王朝夫

2022年出版的第五版WHO《泌尿和男性生殖系統腫瘤分類》較第四版內容上出現了一些變化,包括更新了一些診斷術語、流行病學、發病機制、組織病理學、分子病理學以及預后評估等方面內容。其中,有關前列腺腫瘤的內容也有較多的更新,與第五版WHO其他系統腫瘤分類保持一致,前列腺腫瘤在診斷術語上,使用“亞型”的命名替代“變型”;將淋巴造血系統腫瘤、神經內分泌腫瘤、間葉源性腫瘤、黑色素細胞腫瘤及轉移性腫瘤作為獨立的章節闡述;鑒于治療相關的神經內分泌前列腺癌(treatment-related neuroendocrine prostatic carcinomas, t-NEPCs)和特有的間葉源性腫瘤在生物學和臨床上的獨特特征,仍放在前列腺章節內單獨闡述;將前列腺和前列腺尿道的尿路上皮癌歸入尿路上皮腫瘤章節進行闡述;對前列腺導管內癌(intraductal carcinoma of the prostate, IDC-P)及腺泡腺癌進行了內容更新,增加了“不典型導管內增生(atypical intraductal proliferation, AIP)”診斷術語。本文就第五版WHO《泌尿和男性生殖系統腫瘤分類》中前列腺腫瘤的一些主要變化內容進行解讀。

第五版WHO分類中前列腺腫瘤部分更新了前列腺癌病因學、發病機制和分子病理學認識的最新進展,改進了前列腺癌的分類、分級和預測預后,增加了每種腫瘤類型“基本的和理想的診斷標準”。第五版前列腺腫瘤分類章節中僅保留了前列腺原發的腺上皮腫瘤、鱗狀上皮腫瘤和前列腺特異性間質腫瘤;重新將前列腺囊腺瘤歸類到腺上皮腫瘤中;刪除了篩狀亞型高級別上皮內瘤變;將前列腺上皮內瘤變(prostatic intraepithelial neoplasia, PIN)樣癌不再獨立分類,而是作為腺泡腺癌的亞型;新增了治療相關神經內分泌癌;將前列腺基底細胞癌更名為前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌。第五版WHO前列腺腫瘤分類及ICD-O編碼見表1。

表1 前列腺腫瘤分類及ICD-O編碼

1 PIN

第五版WHO分類中取消了前列腺低級別上皮內瘤變作為獨立的疾病體,這是因為前列腺低級別上皮內瘤變在形態上很難與增生的良性腺體區分,并且可重復性較差,因此PIN特指前列腺高級別上皮內瘤變(high-grade prostatic intraepithelial neoplasia, HGPIN)[1]。

第四版WHO分類中HGPIN的主要類型包括四種：簇狀型、微乳頭型、篩狀型和平坦型。第五版WHO分類中取消了篩狀型,僅包括三種組織學結構,即簇狀型、微乳頭型和平坦型,因為越來越多的研究證明篩狀型HGPIN屬于IDC-P邊緣的導管內增生或IDC-P。組織學上可見顯著的核仁是診斷HGPIN的必要條件[2],HGPIN缺乏壞死、核多形性及活躍的核分裂象,可與IDC-P鑒別(圖1)。HGPIN除了常見的簇狀型、微乳頭型和平坦型,第五版WHO分類還提到一些少見的組織學結構,包括小細胞型、空泡狀(印戒細胞樣)、泡沫樣型、黏液型和內翻樣(靴釘樣)型。在分子改變上,HGPIN與前列腺癌具有相似的基因改變,包括關鍵端粒酶的縮短,約50%的HGPIN具有MYC基因擴增,20%～30%的HGPIN具有TMPRSS2-ERG基因融合,23%的HGPIN具有腫瘤抑制基因PTEN的缺失。HGPIN其他的分子遺傳學改變包括：6號和8號染色體的雜合性缺失及7、8、10、12號染色體的獲得改變。第五版WHO分類新增HGPIN“基本的和理想的診斷標準”,其基本的診斷標準：正常大小或擴大的前列腺腺體中具有擁擠的、多層的分泌細胞,細胞增大,染色質加深,細胞核有時多形,具有顯著的核仁,基底細胞存在但有時不連續。

圖1 前列腺高級別上皮內瘤變：A.伴有簇狀和微乳頭狀結構的前列腺高級別上皮內瘤變HE形態,瘤細胞細胞核增大,可見明顯核仁;B.高級別上皮內瘤變細胞彌漫表達P504S,EnVision法;C.p63陽性示基底細胞存在,EnVision法 圖2 不典型導管內增生：A.不典型導管內增生HE形態,腺體呈篩狀結構,細胞異型性未達到導管內癌診斷標準;B.不典型導管內增生細胞彌漫表達P504S,EnVision法;C.p63陽性示基底細胞存在,EnVision法 圖3 前列腺導管內癌：A.前列腺導管內癌HE形態,腫瘤細胞呈致密篩狀結構,腺體細胞占比>腺腔面積(>50%);B.腫瘤細胞彌漫表達P504S,EnVision法;C.p63陽性示基底細胞存在,EnVision法

第五版WHO分類新增了“AIP”診斷術語,AIP涵蓋了一系列導管內增生性病變,指在組織學和(或)細胞學上比HGPIN更復雜,但未達到導管內癌診斷標準的導管內上皮增生性病變[1]。以往診斷為篩狀型的高級別上皮內瘤變在第五版WHO分類中建議歸入AIP(圖2)。

2 IDC-P

第四版WHO分類中首次將IDC-P作為一種獨立的組織學亞型,診斷標準：在具有基底細胞的大導管或腺泡內,出現以下任意模式：(1)實性結構或致密篩狀結構;(2)疏松篩狀或微乳頭狀結構伴明顯核異型性(細胞核達正常前列腺上皮細胞核的6倍)或伴有粉刺狀壞死。第五版分類對IDC-P的定義進行了更新,明確了其“基本的和理想的診斷標準”,其基本的診斷標準：具有基底細胞的腺泡-導管系統內上皮腫瘤性增生,表現為致密的實性、篩狀結構和(或)粉刺狀壞死,或疏松篩狀結構及微乳頭結構伴有細胞核異型;理想的診斷標準：免疫組化標記顯示至少部分基底細胞的存在(圖3)。第五版WHO分類中IDC-P被認為可能代表兩種不同的疾病體,第一：大多數IDC-P被認為是前列腺癌進展的晚期事件,是由浸潤性前列腺癌播散到前列腺導管/腺泡導致的,并不是由HGPIN進展而來;第二：少數IDC-P是由HGPIN進展而來,可能代表原位癌,其組織學和(或)細胞學異型性比HGPIN高很多。在分子改變上,ERG基因融合、PTEN基因組改變和PTEN蛋白表達缺失可能有助于IDC-P的診斷,雙等位基因BRCA2丟失與IDC-P的發生顯著相關[3]。

IDC-P不適用于Gleason分級,形態學常與腺泡腺癌難以鑒別,需通過免疫組化標記顯示基底細胞的存在。IDC-P的診斷具有重要預后意義,其與更高級別、更多腫瘤量(瘤荷)、前列腺外蔓延、精囊浸潤和盆腔淋巴結轉移的可能性相關,還與根治性前列腺切除術后復發、無進展生存期和癌癥特異性病死率密切相關[4]。

3 前列腺腺泡腺癌

前列腺腺泡腺癌的診斷基于組織學結構和細胞學特征,主要診斷標準包括浸潤性生長模式、缺乏基底細胞、核異型性。次要標準包括細胞質嗜雙色、細胞核深染、管腔內有無定形的嗜酸性物質、管腔內結晶體、藍色黏液分泌物和腺泡周圍收縮間隙等。當前列腺內出現小腺泡需考慮6種可能性：(1)切面原因;(2)單純性萎縮;(3)萎縮后增生;(4)部分性萎縮;(5)腺病;(6)腫瘤。支持前列腺腺泡腺癌的形態學線索主要包括以下方面：在組織學結構上,小腺體出現在較大的良性腺體之間,密集的腺體明顯與周圍良性腺體不同,腎小球樣小體,神經侵犯;在細胞學上,細胞核增大,核仁明顯(低倍鏡下可見核仁)或胞質嗜堿性;在間質方面,出現淡藍色黏液、無定型分泌物及類結晶體等均支持前列腺腺泡腺癌的診斷。

第五版WHO分類中前列腺腺泡腺癌分為幾種特殊的組織學“模式”及亞型,包括萎縮型、泡沫狀腺體型、微囊型、假增生型和黏液(膠樣)型,由于這些組織學“模式”特征類似良性,易被誤診為良性病變;“亞型”包括印戒細胞樣腺癌、肉瘤樣癌、多形性巨細胞腺癌、PIN樣癌。其中,在第五版WHO中,PIN樣癌被歸為前列腺腺泡腺癌的亞型,不再被認為是前列腺導管癌的一種亞型(表2)。

表2 第五版與第四版WHO分類中前列腺腺泡腺癌組織學比較

萎縮型腺癌表現為腫瘤細胞較小,類似于良性萎縮。約16%的根治性前列腺切除術標本中可見萎縮型腺癌,常與典型的腺泡腺癌混合。30%的萎縮型腺癌P504S免疫組化染色呈陰性,因此需結合組織學非典型結構、細胞核特征以及免疫組化標記基底細胞缺失綜合判斷,從而防止漏診。萎縮型腺癌通常由具有浸潤模式的單個獨立腺體組成,Gleason分級為3級。部分萎縮型腺癌p63表達異常[5],p63陽性無明確的預后意義。黏液(膠樣)型腺癌定義為原發性前列腺腺泡腺癌,且≥25%的腫瘤由腔外黏液腺體組成(圖4),因此只能在根治性前列腺切除標本中診斷。當腔外黏液成分在病變中占比<25%時,診斷為具有黏液特征的前列腺腺泡腺癌。大多數黏液型腺癌和具有黏液性特征的前列腺腺泡腺癌無PTEN缺失。微囊型腺癌以腫瘤性腺泡擴張為特征,平均為典型腺泡腺癌腺泡大小的10倍(圖5),微囊性腺癌通常與典型的腺泡腺癌混合在一起,形態學類似于良性囊性萎縮,易漏診。

圖4 黏液型前列腺腺泡腺癌：A.腫瘤具有大量的細胞外黏液;B.腫瘤細胞P504S彌漫陽性,EnVision法;C.p63陰性示基底細胞缺失,EnVision法 圖5 微囊型前列腺腺泡腺癌：A.腫瘤具有擴張的腫瘤性腺泡;B.腫瘤細胞P504S彌漫陽性,EnVision法;C.p63陰性示基底細胞缺失,EnVision法

印戒細胞樣腺癌的診斷標準為：≥25%的腫瘤細胞具有印戒細胞樣的特點。單純的印戒細胞樣腺癌罕見,常與其他類型相混合。盡管任何Gleason分級的腺泡腺癌腫瘤細胞都可能有胞質內空泡,但胞質內空泡常存在于高Gleason分級腺癌,提示預后不良[6]。PIN樣癌是腺泡腺癌的一個的組織學亞型,該亞型不常見,其組織學特點是大而散在的腺體,具有扁平或簇狀結構,每個腺體看起來像HGPIN,但腺體擁擠程度遠超于HGPIN,腺體通常襯有假復層上皮,細胞核深染呈柱狀,類似于導管腺癌,部分腺體細胞呈立方狀,核圓形,類似于腺泡腺癌。PIN樣癌可以通過擁擠的腺體和缺乏基底細胞與HGPIN鑒別,而與導管腺癌的區別在于PIN樣癌無纖維血管軸心、無篩狀、乳頭狀或實性結構和壞死等。PIN樣癌Gleason評分為3+3=6分,預后較好。有研究發現PIN樣癌中具有RAF/RAS通路的頻繁激活突變,這與腺泡腺癌和導管腺癌的分子特征不同,顯示了其獨特的分子特征[7]。前列腺肉瘤樣癌和多形性巨細胞腺癌較為罕見,患者預后較差。

Gleason分級系統是前列腺癌分級的基礎,在過去50年里,其歷經多次修改,最初于2005年國際泌尿病理學會(ISUP)對前列腺癌Gleason分級達成共識,隨后于2014、2017年對一些問題進行討論和修改,形成新的共識,Gleason分級系統被認為是評價腫瘤復發、轉移和病死率的獨立預測因素。

4 前列腺導管腺癌

前列腺導管腺癌由乳頭狀結構和(或)有復雜篩狀腺體組成,最常位于外周區,也可位于移行區,尤其是前列腺尿道周圍(包括前列腺前部)[8]。在組織學上,前列腺導管腺癌具有乳頭狀結構(有纖維血管軸心)、復雜篩狀結構,間質促結締組織增生。在細胞形態上,導管腺癌腫瘤細胞表現為假復層高柱狀細胞,胞質豐富,嗜雙色,細胞核拉長,核仁大而明顯,核分裂象較多。第五版WHO保留了前列腺導管腺癌作為獨立的前列腺癌亞型,尚需進一步的研究數據來支持其為腺泡細胞癌亞型的觀點。前列腺導管腺癌只有在行前列腺癌根治術后才能作出診斷,且樣本中含有至少50%的導管腺癌成分。在穿刺活檢標本中,建議使用“具有導管特征的腺癌”一詞。導管腺癌有沿前列腺導管擴散的傾向,因此約90%的導管腺癌病例中存在導管內癌[9]。在根治性前列腺切除術標本中,導管腺癌通常腫瘤瘤體較大,易發生前列腺外延伸及精囊浸潤。前列腺導管腺癌傾向于轉移到肺、肝臟或其他不常見部位,如大腦、皮膚、陰莖或睪丸等部位,且其腫瘤細胞特征如高柱狀腫瘤細胞形態和乳頭狀結構,通常保留在轉移部位的腫瘤組織中,在診斷中具有提示作用。

5 t-NEPCs

第五版WHO分類將治療后的前列腺癌具有完全(或部分)神經內分泌分化時,稱為t-NEPCs。大多數前列腺腺癌均顯示一定程度的神經內分泌分化,由于神經內分泌分化與預后或治療無關,因此在第五版WHO分類中不建議常規行神經內分泌標記的免疫組化染色。

當前列腺癌伴有潘氏細胞樣神經內分泌分化時診斷為“前列腺癌伴潘氏細胞樣神經內分泌分化”,潘氏細胞樣細胞具有相對較小的細胞核,缺乏突出的核仁,具有典型的嗜酸性細胞質顆粒。免疫表型顯示具有神經內分泌分化,具有潘氏細胞樣分化的單細胞浸潤模式不應提高Gleason評分,其預后較好。原發性和治療后的小細胞神經內分泌癌和大細胞神經內分泌癌常與典型的前列腺腺癌混合,通常陡然的過渡,約50%含有小細胞神經內分泌癌成分的腫瘤是含有前列腺腺癌成分的混合性神經內分泌癌,在Gleason分級時不考慮小細胞神經內分泌癌成分,但總體上此類腫瘤的Gleason評分≥8[10]。小細胞神經內分泌癌成分在大多數病例中顯示p53細胞核染色,約1/2病例中TTF-1呈陽性,部分病例AR陽性,PSA和PAP在小細胞神經內分泌癌成分中通常呈陰性。

t-NEPCs需與前列腺高分化神經內分泌腫瘤、前列腺小細胞癌和前列腺大細胞神經內分泌癌鑒別[11]。第五版WHO將前列腺高分化神經內分泌腫瘤、大細胞神經內分泌癌和小細胞神經內分泌癌歸入單獨的泌尿系統神經內分泌腫瘤章節[12]。前列腺高分化神經內分泌腫瘤免疫組化表達神經內分泌標志物,不表達PSA、AR和NKX3.1。前列腺小細胞癌至少表達3個常用的神經內分泌標志物,部分病例表達PSA、NKX3.1和AR。t-NEPCs基本的診斷標準：伴有神經內分泌分化的前列腺癌,單純的或混合有高級別腺癌,免疫組化染色神經內分泌標志物(CgA、Syn)陽性,具有抗雄激素治療史。t-NEPCs預后較差,發生t-NEPCs轉化的患者中位生存時間僅7個月[13]。

6 前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌

第五版WHO分類將前列腺基底細胞癌重新命名為前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌,從而避免在名稱上與皮膚基底細胞癌混淆。前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌是來源于前列腺基底細胞的惡性上皮源性腫瘤,17%～47%的前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌有MYB-NFIB基因融合。

前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌發病年齡42～93歲,患者常出現尿道梗阻癥狀,血清PSA水平正常,少數合并前列腺腺泡腺癌患者血清PSA水平升高,多數病例表現為不同比例的腺樣囊狀/篩狀結構伴濃縮的分泌物及基底樣巢狀結構。間質為促結締組織增生性間質。在組織上,前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌與旺熾性基底細胞增生主要從5個方面鑒別：(1)細胞結構異型性;(2)浸潤模式為間質內浸潤、正常前列腺腺泡間浸潤;(3)神經侵犯;(4)腫瘤壞死(少數病例出現);(5)前列腺外蔓延。在免疫表型上,前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌腫瘤細胞BCL2彌漫陽性、Ki67增殖指數升高,可與旺熾性基底細胞增生鑒別。此外,前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌需與尿路上皮癌、高級別腺泡腺癌、神經內分泌癌鑒別,應與來自其他原發部位(包括尿道球腺)的轉移性腺樣囊性癌鑒別。前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌是一種需行消融治療的潛在侵襲性腫瘤,根治性前列腺癌切除術后,44%～71%的患者具有前列腺外延伸[14]。14%～29%的患者發生遠處轉移,約1/2患者死亡。

7 前列腺特異性間質腫瘤

第五版WHO前列腺特異性間質腫瘤的分類與第四版相似,包括惡性潛能未定的間質腫瘤和間質肉瘤。惡性潛能未定的間質腫瘤具有五種組織學亞型：(1)退變的不典型細胞型,即良性的前列腺腺體周圍具有豐富的間質細胞及散在的少量退變的不典型細胞;(2)富于溫和的梭形細胞型,即良性的前列腺腺體周圍豐富的嗜酸性胞質的間質細胞;(3)葉狀結構型,即間質細胞分布在裂隙樣結構間,裂隙樣結構表面被覆前列腺上皮細胞;(4)黏液樣型,即富于黏液樣間質,其中有形態溫和的間質細胞,無前列腺腺體混雜;(5)上皮樣間質型[15]。五種組織學亞型中,只有黏液樣型沒有前列腺腺體的混雜,其他四種亞型均有腺體的混雜,所以當前列腺間質增生有腺體混雜時需考慮惡性潛能不能確定的間質腫瘤或間質肉瘤。上皮樣間質型是第五版WHO分類新增的組織學亞型,表現為良性前列腺腺體周圍具有圓形細胞核的間質細胞,該亞型易誤診為良性的前列腺增生。良性前列腺間質增生診斷要點：(1)梭形細胞增生,細胞形態溫和;(2)可為彌漫性增生,亦可為膨脹性結節,或以彌漫為主伴有少量結節形成;(3)富于薄壁血管(管壁呈同心圓樣排列);(4)良性前列腺間質增生病變內常無前列腺腺體混雜;(5)可伴有慢性炎細胞浸潤。

前列腺間質肉瘤是來源于前列腺特異性間質的惡性腫瘤,前列腺間質肉瘤患者平均發病年齡51.5歲,約50%患者年齡小于50歲,其基本的診斷標準：彌漫性間質生長,細胞增多,細胞異型性,核分裂象增多,可見壞死,并排除肉瘤樣前列腺癌及其他類型肉瘤;理想的診斷標準：腫瘤細胞表達CD34和PR。前列腺間質肉瘤具有侵襲性生物學行為,可轉移至肺及骨等部位。前列腺間質肉瘤分級目前尚無統一標準,建議基于細胞異型程度、核分裂象及凝固性壞死進行分級[16-17]。

本文總結了第五版WHO《泌尿和男性生殖系統腫瘤分類》中前列腺腫瘤的主要變化及更新內容,主要包括PIN樣癌歸類為腺泡腺癌;將治療后的前列腺癌具有完全(或部分)神經內分泌分化時,稱為t-NEPCs;將前列腺基底細胞癌重新命名為前列腺腺樣囊性(基底細胞)癌;取消了前列腺低級別上皮內瘤變,新增了AIP診斷術語。廣大病理醫師應熟悉并掌握第五版WHO分類的主要變化內容,有助于病理診斷更加準確、規范。