達格列凈聯合胰高血糖素樣肽-1受體激動劑對2型糖尿病的療效研究

洪冠宇, 紀春敏, 劉加河

(福建省泉州市中醫院 內分泌科, 福建 泉州, 362000)

2型糖尿病多由胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起血糖升高導致,但誘發胰島素抵抗或胰島β細胞功能受損的根本病因及機制尚未完全明晰,且多數學者[1-2]認為2型糖尿病是由遺傳、環境等因素共同作用誘發。2型糖尿病好發于中老年人群,早期無明顯癥狀,對日常生活幾乎無影響,但隨著病情不斷進展加重,可引發多飲、多食、多尿、消瘦等癥狀,且隨著代謝長期紊亂可導致抵抗力下降,增加心腦血管疾病發生風險,對患者生活質量造成嚴重影響[3-4]。

目前臨床尚無徹底治愈2型糖尿病的方案,主要為控制血糖以達到糾正代謝紊亂、延緩病情進展的目的。達格列凈是臨床常用的新型降糖藥物,可通過對鈉-葡萄糖協同轉運蛋白產生抑制作用而促進腎臟組織對葡萄糖的清除,將多余葡萄糖排出體外,發揮降糖的作用,但該藥未能從本質上對肝葡萄糖的合成過程產生抑制,部分患者單獨用藥效果不佳[5-6]。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1 RAs)是近年來被批準上市治療2型糖尿病的新型降糖藥物,可對胰腺細胞產生直接作用,抑制內源性葡萄糖的合成,降糖效果較好[7]。本研究探討達格列凈聯合GLP-1 RAs對2型糖尿病患者血液流變學、胰島素抵抗的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年11月—2022年10月泉州市中醫院收治的102例2型糖尿病患者為研究對象,其中男56例,女46例; 年齡40～72歲,平均(49.01±5.19)歲; 體質量指數(BMI)為23.26～29.51 kg/m2, 平均(27.03±0.98)kg/m2; 病程1～6年,平均(3.41±0.57)年。將患者按隨機數表法分為對照組和研究組,每組51例。本研究經泉州市中醫院倫理委員會審核通過,審批號【2023】泉中醫倫理審字第(009)號。

納入標準: ① 符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[8]中相關診斷標準者; ② 自愿簽署同意書者; ③ 既往對研究藥物無過敏史者; ④ 非藥物洗脫期者。排除標準: ① 治療依從性較差者,如認知障礙、精神疾病者; ② 治療前3個月接受過激素類藥物、降糖類藥物治療者; ③ 合并重要器官惡性腫瘤或功能衰竭者; ④ 合并其他類型糖尿病者; ⑤ 合并其他代謝性疾病者; ⑥ 嚴重肥胖者; ⑦ 合并感染性疾病者。剔除標準: ① 治療期間血糖控制效果不佳者; ② 治療期間出現嚴重藥物不良反應者; ③ 治療期間接受其他藥物治療者; ④ 因其他原因自行退出試驗者。

1.2 方法

2組患者均接受降壓、抗血小板等治療,對照組給予達格列凈(阿斯利康制藥有限公司,國藥準字HJ20170119, 規格10 mg)治療,晨起口服, 10 mg/次, 1次/d。研究組采用達格列凈聯合GLP-1 RAs治療方案,達格列凈用法用量同對照組, GLP-1 RAs即利拉魯肽注射液(丹麥諾和諾德公司,國藥準字SJ20210026)早晨空腹腹部皮下注射,初始劑量0.6 mg/d, 1周后根據治療效果可逐漸增加劑量至1.2 mg/d。2組治療周期均為3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效: 參考《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中相關標準制定療效評估標準。治療后臨床癥狀基本消失,血糖基本恢復正常(下降幅度超10%), 糖化血紅蛋白(HbAlc)下降幅度超1%, 判定為顯效; 治療后臨床癥狀緩解,血糖改善(下降幅度5%～10%), HbAlc下降幅度0.5%～1%, 判定為有效; 未達到上述標準則判定為無效。

1.3.2 血糖水平:治療前、治療3個月后采集2組靜脈血5 mL, 通過離心機獲得血清,采用ADVIA2400全自動生化分析儀(購自德國西門子股份公司)測定空腹血糖(FBG)和餐后2 h血糖(2 hPG), 采用糖化血紅蛋白分析儀Premier Hb9210[購自普萊默斯醫療器械(上海)有限公司,原理為高效液相色譜法]測定HbAlc水平。

1.3.3 胰島素水平與胰島素抵抗: 治療前、治療3個月后采集2組空腹靜脈血,通過化學發光法測定空腹胰島素(FINS),并通過FINS和FBG計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(HOMA-β)。

1.3.4 血脂水平: 血液采集同上,采用ADVIA2400全自動生化分析儀(購自德國西門子股份公司)測定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.3.5 血液流變學指標: 血液采集同上,采用恒拓HT-100B血液流變儀(購自淄博恒拓分析儀器有限公司)對紅細胞聚集指數(EAI)、紅細胞壓積(HCT)、紅細胞變形指數(EDI)、血漿黏度(PV)進行測定。

1.3.6 不良反應: 包括低血糖、體質量增加、皮下脂肪營養不良、腹瀉。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 2組患者一般資料比較

研究組與對照組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者治療效果比較

研究組總有效率為94.12%, 高于對照組的80.39%, 差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較[n(%)]

2.3 2組患者血糖水平與BMI比較

研究組和對照組治療后FBG、2 hPG、HbAlc、BMI均低于治療前,且研究組治療后FBG、2 hPG、HbAlc水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05); 2組治療后BMI比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組血糖水平與BMI比較

2.4 2組患者胰島素水平與胰島素抵抗比較

治療后,研究組FINS、HOMA-β水平高于對照組,HOMA-IR水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組胰島素水平與胰島素抵抗比較

2.5 2組患者血脂指標水平比較

研究組和對照組治療后HDL-C均高于治療前,TC、TG、LDL-C水平均低于治療前,且研究組治療后HDL-C水平高于對照組, TC、TG、LDL-C水平低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組血脂水平比較 mmol/L

2.6 2組患者血液流變學指標比較

治療后,研究組和對照組EAI、HCT、EDI、PV水平均低于治療前,且研究組EAI、HCT、EDI、PV水平低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組血液流變學指標比較

2.7 2組患者不良反應發生率比較

研究組不良反應總發生率為11.76%, 與對照組的9.80%比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表7。

表7 2組不良反應比較[n(%)]

3 討 論

肥胖和糖尿病在中國的發病率居高不下,且呈逐年增長趨勢,已成為社會公共衛生重點關注問題[9]。肥胖與糖尿病的關系密切且互相影響,臨床尚無徹底治愈糖尿病的方案。目前臨床治療糖尿病的藥物較多,如雙胍類、GLP-1 RAs、噻唑烷二酮類、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑等,雖然這些藥物在臨床實踐中的有效性已經得到廣泛證實,但藥物的降糖機制不同,治療效果也存在一定差異[10-11]。達格列凈屬SGLT2抑制劑,可通過特異性抑制腎小管曲段S1段內SGLT2, 減少腎臟組織對葡萄糖的重吸收,促使多余葡萄糖通過尿液排出體外,最終達到降糖的目的[12]。達格列凈的作用機制與胰島功能無直接關系,因此對2型糖尿病患者的胰島素抵抗情況無顯著改善效果,且長期服用該藥物可增加生殖泌尿系統感染風險[13]。

利拉魯肽屬于GLP-1 RAs, 對胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體具有較強的激動作用,且其半衰期較長,血糖控制效果良好且更具持續性[14]。本研究結果顯示,研究組總有效率顯著高于對照組,且治療后FBG、2 hPG、HbAlc水平顯著低于對照組,提示達格列凈聯合利拉魯肽治療2型糖尿病的療效確切,更利于患者的血糖水平控制。推測原因為: ① GLP-1屬內源性腸促胰島素分泌劑,是來源于胰島α細胞、腸道L細胞的胰高血糖素原蛋白水解產物,其可通過環腺苷酸依賴性途徑對腺苷三磷酸敏感性鉀通道產生抑制,進而促使L型電壓門控鈣通道和非特異性陽離子通道開放,致使鈣離子內流,促使鈣誘導的胰島素分泌增加,達到控糖效果[15-16]。② GLP-1 RAs屬于內源性肽類激素,可與胰腺β細胞特異性受體相互作用,提高腺苷酸環化酶活性,從而促進胰島素的合成與分泌,減少內源性葡萄糖的生成。③ GLP-1 RAs還可降低胃排空的速率,并可作用于中樞神經系統,通過抑制食欲、減少攝食量的方式減少葡萄糖的攝入,進而控制血糖水平[17-18]。

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理特征,其是指靶組織與器官在正常胰島素水平下無法產生有效的協同降糖反應[19]。相關研究[20]報道,胰島素抵抗可通過改變血脂水平、抑制一氧化氮的合成與釋放等作用機制,加速動脈粥樣硬化進程,進而增高心血管疾病發生風險。同時,機體持續高血糖產生的血紅蛋白非酶糖基化產物可直接作用于紅細胞膜,降低其穩定性、流動性并造成血管壁損傷,促進高凝狀態的發生[21]。高凝狀態和紅細胞變形能力的減弱進一步造成血液流動性變緩,缺血、缺氧狀態下紅細胞聚集,造成局部微循環灌注障礙,促使病情進展[22]。ZHOU J Y等[23]在一項動物實驗中發現, GLP-1 RAs可通過增加脂肪酸氧化、抑制炎癥反應、誘導骨骼肌適應性散熱等多種途徑改善2型糖尿病小鼠的胰島素抵抗情況。本研究結果顯示,研究組治療后FINS、HOMA-β顯著高于對照組, HOMA-IR、EAI、HCT、EDI、PV均顯著低于對照組,提示達格列凈聯合GLP-1 RAs可改善2型糖尿病的胰島素抵抗,調節血脂及血液流變學,與馬剛等[24]部分研究結果一致。在慢性高血糖與胰島素抵抗作用下,可致使紅細胞膜Na+/K+-ATP酶活性降低或表達減少,糖化血紅蛋白增多,膜蛋白糖基化、膜脂質含量上升,造成紅細胞聚集增加、紅細胞正常形態改變及順應性降低。紅細胞聚集性增加會導致血液黏滯性上升,從而誘發全血及血漿黏度升高等血液流變學變化。由此推測達格列凈聯合GLP-1 RAs改善2型糖尿病的血液流變學的作用機制可能與調節胰島素抵抗、降低血糖水平相關,但其具體作用機制仍需開展進一步的研究。

降糖藥長期服用可能導致體質量增加、低血糖、胃腸道反應等不良反應,其中體質量增加與胰島素敏感性增強或體內胰島素濃度過高有關,導致葡萄糖向脂肪、糖原等轉化。本研究結果顯示,研究組不良反應總發生率為11.76%, 與對照組的9.80%相近,提示二藥聯合治療2型糖尿病并未增高不良反應發生風險。

綜上所述,達格列凈聯合GLP-1 RAs(利拉魯肽)治療2型糖尿病的療效確切,可有效調節患者糖脂水平,緩解胰島素抵抗,改善血液流變學,且安全性較好。