達格列凈對老年射血分數保留型心力衰竭合并2型糖尿病患者炎癥細胞因子及心功能的影響

蘇建培, 王永麗, 王志敏, 武 琪, 顧 俊, 李 瑾, 梁碧娟

(云南省昆明市第二人民醫院, 1. 老年一科, 2. 老年危重癥科, 3. 老年五科, 云南 昆明, 650204)

2型糖尿病患者長期處于高血糖環境下,機體會釋放炎癥因子,降低其抗氧化能力,易引起微血管功能障礙及冠狀動脈病變,使心臟發生結構變化或者功能障礙,進而引發心力衰竭。射血分數保留型心力衰竭(HFpEF)是臨床常見心力衰竭類型[1]。老年HFpEF合并2型糖尿病具有心力衰竭癥狀重、再住院率高、并發癥發生率高和病死率高等特點[2]。研究[3]顯示,慢性低度炎癥是HFpEF合并2型糖尿病的重要病理特征,也是加快動脈粥樣硬化與心力衰竭進程的重要因素。研究[4]表明,鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)能發揮抑制低度炎性反應及改善脂肪組織功能的作用,可抑制動脈斑塊炎性細胞浸潤。達格列凈是新型的SGLT2i, 但目前用于治療老年HFpEF合并2型糖尿病的相關報道不多。基于此,本研究分析達格列凈對HFpEF合并2型糖尿病老年患者的炎癥細胞因子水平、血糖控制情況及心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2023年6月住院于老年醫學部的80例老年HFpEF合并2型糖尿病患者為研究對象,隨機分為對照組40例和研究組40例。2組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。本研究經醫院倫理委員會審核批準(編號202104002)。

表1 2組基線資料比較

診斷標準: 2型糖尿病符合《中國 2 型糖尿病防治指南》[5]中診斷標準; HFpEF 符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》[6]中診斷標準; 氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)>900 pg/mL, 左室射血分數(LVEF)≥50%, 并至少滿足以下1條: 左心室肥厚、左心房擴大和(或)心臟舒張功能異常。納入標準: ① 認知功能、溝通能力與視聽覺正常者; ② 自愿簽署知情同意書者; ③ 生命體征平穩者; ④ 肝腎功能正常者; ⑤ 免疫功能、內分泌功能正常者。排除標準: ① 對本研究用藥過敏者; ② 長期應用糖皮質激素和(或)免疫抑制劑等藥物者; ③ 中途退出或失訪者; ④ 合并腫瘤、血液系統疾病者; ⑤ 合并嚴重瓣膜病、縮窄性心包炎及其他心包疾病、肥厚型心肌病、限制性心肌病者; ⑥ 其他非心源性因素引起的心力衰竭者; ⑦ 近期(8周內)出現心肌梗死、腦卒中、大出血事件者。

1.2 方法

1.2.1 對照組: 根據患者實際情況開展利尿、降壓、抗血小板聚集等基礎治療。口服二甲雙胍(山東齊都藥業有限公司,國藥準字H20050374), 0.5 g/次, 2次/d; 口服沙庫巴曲纈沙(Novartis Pharma Stein AG, 國藥準字H20170362), 起始50 mg/次, 2次/d, 根據個體化原則且在確保患者能夠對沙庫巴曲纈沙坦耐受的情況下, 2～4周可以將每次服用劑量調整為100 mg/次,且收縮壓>110 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa)。

1.2.2 研究組: 在對照組基礎上口服達格列凈(阿斯利康制藥有限公司,國藥準字HJ20170118), 初始劑量為5 mg, 1次/d。進一步加強控制患者血糖,在確保患者能夠對達格列凈耐受的情況下,可以將每次服用劑量調整為10 mg/次。2組均連續治療6個月。

1.3 觀察指標

① 炎癥因子。采集患者治療前、治療6個月后空腹3 mL靜脈血,離心取血清,通過化學發光免疫法[試劑盒購自貝克曼庫爾特(美國)股份有限公司]測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素-6(IL-6)水平。② 血糖控制情況。分別采集治療前、治療6個月后患者晨起空腹靜脈血3 mL, 離心取上層血清,測定糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)水平。③ 心肌標志物。采集患者治療前、治療6個月后空腹3 mL靜脈血,離心取血清,以干式免疫熒光法(試劑盒購自鄭州安圖生物工程股份有限公司)測定NT-proBNP、超敏肌鈣蛋白(hs-TNT)水平。④ 運動耐力。由同一醫師測量患者入院時及治療6個月后復診時的6 min步行距離(6MWD), 以評估運動耐力。⑤ 心臟超聲相關指標。分別于治療前、治療6個月后,選用美國惠普公司5000型號彩色多普勒超聲診斷儀測定主要心功能指標,包括LVEF、左室舒張末期內徑(LVEDD)及右房和右室內徑、左房和左室內徑、右室室壁厚度、肺動脈壓力。⑥ 不良反應。記錄血管性水腫、高鉀血癥、腎損傷、低血壓等不良反應發生情況。

表2 2組炎癥因子水平比較

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 炎癥因子水平

治療前, 2組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療6個月后,研究組血清IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2 血糖控制情況

治療前, 2組血清FPG、HbAlc水平比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療6個月后,研究組HbAlc、FPG水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組血糖水平比較

2.3 心肌標志物水平

治療前, 2組血清NT-proBNP、hs-TNT水平比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療6個月后,研究組血清NT-proBNP、hs-TNT水平低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組心肌標志物水平比較

2.4 運動耐力

治療前, 2組6MWD比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療6個月后,研究組6MWD大于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 2組運動耐力(6MWD)比較 m

2.5 心臟超聲相關指標

治療前, 2組LVEDD、LVEF及右房和右室內徑、左房和左室內徑、右室室壁厚度、肺動脈壓力比較,差異無統計學意義(P>0.05); 治療6個月后,研究組LVEDD及右房和右室內徑、左房和左室內徑、右室室壁厚度、肺動脈壓力小于對照組, LVEF高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組心臟超聲相關指標比較

2.6 不良反應發生率

2組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組不良反應發生率比較[n(%)]

3 討 論

老年HFpEF合并2型糖尿病患者耐受力較差,臨床癥狀更重,5年生存率較低,臨床治療以改善患者臨床癥狀和生理功能為目標[7]。目前,臨床治療老年HFpEF合并2型糖尿病患者多應用降糖藥物(二甲雙胍)及抗心力衰竭藥物(沙庫巴曲纈沙坦)治療。其中二甲雙胍能抑制肝糖原輸出,改善外周組織對胰島素的敏感性,充分增加其對葡萄糖的攝取和利用,以降低血糖。沙庫巴曲纈沙坦可通過選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體(AT1), 還可抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放來延緩心力衰竭進程。但在臨床治療實踐中,部分老年HFpEF合并2型糖尿病患者用藥后達不到理想的抗心力衰竭效果,臨床應用有一定局限性。

2型糖尿病高血糖狀態下會導致體內慢性炎癥反應,會不斷損害冠狀動脈內皮細胞功能,從而產生一系列連續的心肌結構變化,可刺激HFpEF病情進展,降低臨床治療效果[8-9]。也有研究[10]指出,在HFpEF患者心內膜心肌組織的活檢中發現,心肌膠原與炎癥細胞數量呈正相關,提示心肌炎性改變直接影響著心肌細胞的重塑,參與HFpEF發生發展進程。體外實驗[11-12]表明,炎性細胞因子TNF-α可通過與腎素-血管緊張素-醛固酮系統發生作用,誘發心臟發生結構變化或者功能障礙; 炎性細胞因子IL-6可刺激心肌細胞蛋白質及心房利鈉肽合成,顯著加快心肌纖維化,加快心力衰竭進展; 利用阻斷性受體抑制炎性因子hs-CRP活性,可以防止心肌纖維化及間質增生,阻止心肌重構進程。因此,采取有效方式來控制血糖水平及抑制機體慢性炎癥反應,或可提升臨床治療效果。達格列凈作為SGLT2i類藥物逐漸被用于治療HFpEF合并2型糖尿病,其被證實可有效提升治療效果。本研究結果顯示,研究組治療后血清FPG、HbAlC、IL-6、hs-CRP、TNF-ɑ水平顯著低于對照組,證實使用達格列凈治療老年HFpEF合并2型糖尿病患者,可有效控制其血糖水平,減輕炎癥反應。分析原因為: ① 達格列凈為SGLT2i, 能夠阻滯鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(SGLT-2), 進而削弱腎臟重吸收葡萄糖的能力,加速尿糖排泄,延緩消化過程中葡萄糖的生成及吸收,進而達到降低血糖水平的治療效果[13]。② 達格列凈給藥后,可直接下調促IL-6、hs-CRP等炎性介質表達,也可通過調節腎素-血管緊張素系統(RAS)活性、組織血流動力學以及減輕機體氧化應激反應來減輕炎癥反應[14]。因而,聯合應用達格列凈可有效控制HFpEF合并2型糖尿病老年患者血糖水平,以及抑制機體慢性炎癥反應。

研究[15]顯示, 2型糖尿病合并HFpEF伴隨不同程度的心肌受損及心功能障礙,而采用達格列凈治療可有效減輕患者心肌受損情況,可改善其心功能指標。本研究結果顯示,研究組治療后血清NT-proBNP、hs-TNT水平及LVEDD及右房和右室內徑、左房和左室內徑、右室室壁厚度、肺動脈壓力顯著小于對照組, LVEF水平顯著高于對照組,可見達格列凈可改善老年HFpEF合并2型糖尿病患者的心功能,減輕心肌受損。推測原因為: ① 達格列凈可通過控制血糖水平及抑制炎癥反應,防止心肌纖維化及間質增生,阻止心肌重構,可幫助減輕心肌損傷程度,改善心功能[16]。② 達格列凈能通過增加紅細胞生成素水平,促使網織紅細胞計數、血細胞比容、血紅蛋白水平增高,可有效改善心肌細胞的血氧供應及缺血狀態,抑制心肌纖維化和心肌細胞凋亡,從而發揮心臟保護作用,進而幫助降低心肌損傷標志物水平及促進心功能的恢復[17-18]。③ 此外,達格列凈也能夠發揮其滲透性利尿作用來維持機體水、鈉平衡,抑制RAS過度激活,以延緩動脈粥樣硬化進展,減少血容量,降低心肌耗氧量,進而降低NT-proBNP、hs-TNT水平,改善心功能[19-20]。

本研究結果顯示,研究組治療后6 MWD顯著大于對照組,證實使用達格列凈治療老年HFpEF合并2型糖尿病患者,可有效提升其運動耐受力。分析原因為:達格列凈可對心肌細胞中葡萄糖供應產生限制,以保持心肌代謝穩態; 也能將心肌細胞利用的能量轉變為可以提供更多能量值的酮體,以增強心肌代謝及活動能力,有利于更好地提升患者的運動耐力。本研究顯示, 2組不良反應發生率比較差異不顯著,表明使用達格列凈治療HFpEF合并2型糖尿病,不會增加藥物不良反應,可保證用藥安全性。但本研究具有一定局限性:本研究納入人群較少,隨訪時間較短,觀察指標相對簡單,且未能觀察到心血管事件、全因死亡等一級終點事件,達格列凈治療老年HFpEF合并2型糖尿病患者的長期藥效仍需要開展大規模、多中心的對照研究進一步探討。

綜上所述,采用達格列凈治療老年HFpEF合并2型糖尿病患者的效果較好,可有效控制其血糖水平,減輕炎癥反應,提升運動耐力,改善患者心功能,且用藥安全性較高。