基于術前MRI圖像構建影像組學與深度學習的機器學習模型預測膠質瘤IDH1基因表達的研究

胡哲 王玉紅 劉曉龍 于昊 王皆歡 劉德國 王唯偉 陳月芹

【摘要】目的探討基于術前核磁共振成像（MRI）T2抑脂序列預測膠質瘤異檸檬酸脫氫酶（IDH）1基因表達情況的價值。方法本研究共納入2016年1月—2023年2月在濟寧醫學院附屬醫院經組織病理學證實的124例膠質瘤患者。使用ITKSNAP軟件勾畫感興趣區域（ROI），使用Pyradiomics包實現影像組學特征的提取，使用經過預訓練的ResNet50深度學習模型提取深度學習特征。使用Pearson相關系數和最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）回歸模型進行特征篩選。最后進行10折交叉驗證來評估模型效能。將傳統影像組學、深度遷移學習以及融合模型基于支持向量機（SVM）、K近鄰（KNN）以及隨機森林（RF）三種機器學習模型分別建模。使用受試者工作特征（ROC）曲線評價各模型的預測效能。結果基于影像組學特征的機器學習模型SVM、KNN以及RF的曲線下面積（AUC）分別為0.699、0.628、0.616?；谏疃冗w移學習特征的機器學習模型SVM、KNN以及RF的AUC分別為0.853、0.753、0.807。基于融合特征的機器學習模型SVM、KNN以及RF的AUC分別為0.868、0.818、0.787。結論基于常規MRI序列中的T2WI抑脂序列的SVM融合模型對預測膠質瘤IDH1基因表達情況具有較高的預測效能。

【關鍵詞】膠質瘤；機器學習；深度學習；磁共振成像；影像組學

【中圖分類號】R739.41【文獻標志碼】A【文章編號】16727770（2024）02018706

Study on predicting IDH1 gene expression in gliomas using machine learning models based on imagomics and deep learning based on preoperative MRI images HU Zhe， WANG Yuhong， LIU Xiaolong， et al. Clinical Medical College， Jining Medical University， Jining 272013， China

Corresponding author： CHEN Yueqin

Abstract： ObjectiveTo investigate value of preoperative magnetic resonance imaging（MRI） T2 fat suppression sequence in predicting isocitrate dehydrogenase（IDH）1 gene expression in gliomas. Methods124 patients with glioma， who were confirmed by histopathology， were collected. Regions of interest（ROI） was delineated using ITKSNAP software. Pyradiomics package was used to extract radiomic features from the imaging data， while a pretrained ResNet50 deep learning model was employed to extract deep learning features. Feature selection was performed using the Pearson correlation coefficient and the Least Absolute Shrinkage and Selection Operator（LASSO） regression model. Model performance was evaluated through 10fold crossvalidation. Traditional radiomics， deep transfer learning， and fusion models were separately constructed based on support vector machine（SVM）， knearest neighbors（KNN）， and random forest（RF） machine learning algorithms. The predictive performance of each model was assessed using receiver operating characteristic（ROC） curve. ResultsThe area under curve（AUC） for the machine learning models SVM， KNN， and RF based on radiomic features were 0.699， 0.628， and 0.616， respectively. For the machine learning models SVM， KNN， and RF based on deep transfer learning features， the

AUC values were 0.853， 0.753， and 0.807， respectively. The machine learning models SVM， KNN， and RF based on fusion features achieved AUC values of 0.868， 0.818， and 0.787， respectively. ConclusionThe SVM fusion model based on the T2WI fat suppression sequence in routine MRI exhibits higher predictive performance in determining the IDH1 gene expression status in gliomas.

Key words： glioma; machine learning; deep learning; magnetic resonance imaging; radiomics

膠質瘤是成人顱內最常見的惡性原發性腦腫瘤，約占所有中樞神經系統腫瘤的23.3%［1］。膠質瘤惡性程度高，預后偏差。隨著第五版《WHO中樞神經系統腫瘤分類指南》發布，使得中樞神經系統腫瘤的分級和診斷更加細致，指南進一步強調了分子基因特征在腫瘤分類和分級中的作用［2］。其中，異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1基因作為目前評價分級和預后的關鍵基因，在臨床中具有重要作用［34］。IDH1基因分為突變型和野生型，其中，IDH1突變型膠質瘤預后明顯好于IDH野生型膠質瘤［5］，并且IDH1突變型膠質瘤對于放、化療更為敏感［67］。但是目前對于IDH1基因的檢測主要依靠免疫組化，但是該方法只能依靠術后的病理組織進行檢測。如果在術前可以對膠質瘤患者的IDH1基因分型進行預測，將會對于部分不適宜手術治療的患者提供個性化的臨床治療方案，同時對于患者預后的判斷也具有重要的臨床價值。

隨著人工智能（artificial intelligence，AI）的發展，基于AI技術的機器學習和深度學習算法模型逐漸被應用于醫學影像領域［810］。AI擅長識別高通量的成像數據，并能以自動化的方式進行識別診斷，因此通過影像數據對患者的基因分型的進行無創性預測成為現實［1113］。本研究回顧性分析2016年1月—2023年2月濟寧醫學院附屬醫院收治的經組織病理學證實的124例膠質瘤患者，旨在探討術前MRI圖像構建影像組學與深度學習的機器學習模型預測膠質瘤IDH1基因表達的價值。現報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料共納入124例膠質瘤患者，其中男62例，女62例；年齡7～77歲，平均年齡51歲；IDH1陰性81例，陽性43例。納入標準：（1）符合2021新版WHO中樞神經系統腫瘤診斷標準并經病理診斷證實的膠質瘤患者；（2）術前進行過顱腦磁共振檢查的患者；（3）術后病理組織進行過免疫組化檢測。排除標準：（1）IDH1分子信息缺失（0例）；（2）術前MRI圖像不包含T2抑脂序列或圖像質量不佳（12例）；（3）術前接受過放化療治療（0例）。本研究經濟寧醫學院附屬醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意（批準文號：202303C030）。

1.2MR掃描方法本研究使用兩臺磁共振進行掃描，分別是德國西門子MAGNNETOM Verio 3.0 T磁共振及聯影uMR770 3.0 T磁共振，參數見表1。

1.3圖像預處理本研究首先對磁共振T2抑脂序列進行N4偏置場校正，以消除校正序列的強度不均勻性。然后對圖像進行重采樣后體素大小為1 mm×1 mm×1 mm，用來減少不同機器采集時的差別。

1.4圖像分割本研究采用ITKSNAP軟件（http：//www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php）手動分割感興趣區域（region of interest，ROI ）。因為瘤周水腫區可能會存在腫瘤細胞浸潤，所以整個ROI的標注包括腫瘤瘤體、周圍水腫帶、壞死區及囊變區。分別由兩位擁有5年和7年影像診斷經驗的專家進行雙盲標注。由于深度學習模型輸入的圖像是包含完整ROI病灶的矩形圖像，因此選擇每個患者的腫瘤病灶的最大切面作為輸入圖像。磁共振T2抑脂序列用矩形ROI在腫瘤輪廓周圍截取。然后將截取后的切片保存為“PNG”格式來進行后續分析（圖1）。

1.5特征提取影像組學特征可以分為三類：（1）形態特征；（2）一階直方圖特征；（3）紋理特征。形態特征描述了腫瘤的三維形狀特征。一階直方圖特征描述了與ROI內的體素強度分布有關的特征。紋理特征是描述體素空間分布強度等級的特征。本研究使用幾種不同的方法提取紋理特征，包括灰度共生矩陣（GLCM）、灰度游程矩陣（GLRLM）、灰度級帶矩陣（GLSZM）和鄰域灰度差分矩陣（NGTDM）方法。使用Pyradiomics中的內部特征分析程序提取影像組學特征（http：//pyradiomics.readthedocs.io）。

深度學習在圖像處理和計算機視覺領域中具有廣泛的應用。在深度學習中，提取特征是一個非常重要的步驟，因為它可以從原始圖像數據中提取高維度的特征表示。深度學習特征通常采用遷移學習算法，預訓練的模型參數可以在新的數據集上微調以提高性能。本研究使用的是ImageNet數據集上預訓練的ResNet50模型作為基礎模型，通過輸入的切片圖像來提取深度學習特征，這些圖像將通過ResNet50模型，使用其已經訓練好的特征提取器進行處理。選擇avgpool層的深度學習特征作為輸出特征，每個患者將獲得2 048個深度學習特征，這些特征將用于訓練和測試我們的機器學習模型。

1.6特征篩選首先進行影像組學特征在兩位影像標注醫師組間的一致性檢驗，一致性檢驗用組內相關系數（intraclass correlation coefficient，ICC）作為衡量指標。隨機選擇30例患者，由兩名擁有五年影像診斷經驗的醫師獨立勾畫ROI并提取特征，評估觀察者組間的一致性，僅保留ICC≥0.75的影像組學特征。

其次對第一步保留的影像組學特征進行特征篩選。對于重復性較高的特征，采用Pearson相關系數計算特征之間的相關性，保留任意兩個特征之間相關系數大于0.9的特征之一。然后使用最小絕對收縮和選擇算子（LASSO）回歸模型，通過10折交叉驗證的方法，進一步篩選組學特征。

1.7模型選擇與模型構建所有數據資料按分層抽樣8∶2劃分訓練集和測試集，其中訓練集99例，測試集25例在進行特征篩選和融合后，利用Python SCIKITLearn建立了每個特征組的機器學習分類模型。比較了支持向量機（support vector machine，SVM）、K近鄰（Knearest neighbor，KNN）以及隨機森林（random forest，RF）三種機器學習模型的性能。利用測試集的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及計算相應曲線下面積（area under curve，AUC）值來評估模型的識別能力（圖2）。

1.8統計學分析采用 SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析，計數資料的差異性分析運用χ2檢驗； 計量資料以平均數±標準差（x±s）表示，其差異性分析采用獨立樣本t檢驗。通過繪制ROC曲線評估各模型的效能，此外計算不同模型特異度、靈敏度、準確度、精確度、召回率和F1分數。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1患者臨床信息經過統計分析，性別以及年齡不存在統計學差異（P＞0.05），見表2。

2.2特征提取和選擇的結果影像組學基于ROI的3D圖像提取了107個放射學特征。只有ICC≥0.75的影像組學特征被認為是高度穩定的，并保留在后續分析中，因此選擇了103個放射學特征進行后續工作。將腫瘤最大ROI圖像輸入預先訓練的卷積神經網絡（convolutional neural networks，CNN），從每個MR圖像模態中提取2 048個深度學習特征。所提取的深度學習特征從預訓練的深度學習模型ResNet50的全連接層輸出。通過Pearson相關系數和Lasso回歸分析，選取系數不為零的特征構建分類模型。經過特征篩選，最終影像組學保留8個特征（圖3A），深度學習保留42個特征（圖3B），融合特征保留39個（圖3C），見圖3。另外通過GradCAM可視化可以發現，深度學習模型對于切片的關注重點在于瘤體中心位置，見圖4。

2.3模型比較為了尋找效能最優的機器學習模型來建立模型，我們比較了不同機器學習模型的性能，其中包括SVM、KNN以及RF三種機器學習模型，結果表明，SVM機器學習模型的效能最優。在傳統組學中AUC值為0.699（95%CI=0.555～0.843）；在深度遷移學習中AUC值為0.853（95%CI=0.754～0.953）。而在融合模型中的AUC值為0.868（95%CI=0.766～0.969）。并且經過計算可得基于融合特征的SVM機器學習模型特異度及精確度均高于單一特征的機器學習模型。由此可得基于融合特征的SVM機器學習模型效能最優，具有診斷IDH1基因狀態的價值（圖5、表35）。

3討論

本研究共納入了124例膠質瘤患者，開發了一個基于MRI影像組學及深度學習特征的融合模型來預測IDH1基因的突變情況，其中該融合模型針對IDH1基因的突變情況具有較高的預測能力（AUC＝0.868）。近年來，隨著膠質瘤發病率的不斷升高以及指南的更新，基因分型也參與到膠質瘤的分級評估以及預后評估。其中IDH1基因的突變情況是影響膠質瘤患者預后的獨立危險因素［1415］。IDH突變可通過增加2羥基戊二酸的水平進而抑制組蛋白的去甲基化［16］，從而增加IDH突變型患者對化療的敏感度。并且IDH1作為潛在的治療靶點［17］，未來可以參與臨床決策的選擇。如術前能夠獲得IDH1基因的突變情況，將會對膠質瘤患者治療方案的選擇至關重要。

融合模型可以實現IDH1基因狀態的無創性預測，主要是由于基因表達的不同，將會導致相關基因位點的關鍵蛋白表達不同，而不同的蛋白表型將會直接影響腫瘤的形態、生長特點以及腫瘤的異質性。本研究從124例膠質瘤患者的T2抑脂序列圖像中提取影像組學和深度學習特征相互疊加，成為融合特征，并通過Pearson相關系數和Lasso回歸分析保留39個融合特征（圖3），其中包括2個影像組學特征和37個深度學習特征，在這部分特征中顯示original_firstorder_Skewness、original_glcm_Imc1和部分深度學習特征與IDH1突變狀態相關度最高。這兩個影像組學特征可以用來描述膠質瘤圖像的亮度、對比度、紋理和腫瘤邊緣等信息，其中original_firstorder_Skewness特征（偏度）表示腫瘤內部體素信號不一致，IDH突變型與IDH野生型相比，IDH突變型的膠質瘤邊界更清晰，對比度增強更少，即偏度相對越?。?8］。這些信息在一定程度上可以反映腫瘤的異質性［19］。同時經過GradCAM可視化分析可以發現，深度學習模型對于腫瘤的關注點在于腫瘤的瘤內部分，也是人工智能模型進行學習的重要位置，同時腫瘤的異質性主要表現在瘤內部分，這與深度學習模型所對于圖像的關注點相契合。近年來，人工智能在預測IDH1基因領域已表現出巨大的潛力與價值。Peng等［20］使用CET1、T2、ASL多模態序列使用SVM機器學習模型進行建模預測IDH1基因狀態，其AUC值可達0.823。唐薇等［21］使用基于增強MRI圖像的影像組學模型來預測腦膠質瘤IDH1基因突變狀態，驗證集的AUC值為0.889。但以上的研究僅限于單獨的機器學習或深度學習算法，并沒有將兩者進行相互融合。而本研究開發并驗證了基于T2抑脂序列的影像組學模型、深度遷移學習模型以及影像組學和深度學習特征融合模型。相比于以往的研究，將影像組學的特征與深度學習的特征相結合。在訓練集和測試集中，可以有效區分IDH1基因突變情況。其中基于影像組學和深度學習特征融合模型（SVM模型）表現出較優的效能，SVM機器學習算法是一種性能出色的分類和回歸算法，其在處理高維數據時具有很好的泛化能力，可以有效避免過擬合現象。相比其他機器學習算法，SVM的優勢在于其能夠通過核技巧解決非線性問題，并且適用范圍較廣。研究結果表明，融合模型具有較好的效能以及在預測IDH基因突變方面具有廣闊的應用前景。

本研究也存在一些局限性。首先，在特征提取方面，對于影像組學特征的提取目前大多數是基于Pyradiomics代碼包，而對于深度學習特征可能會有更多的深度學習模型來進行選擇，如VGG、DenseNet等系列，不同的深度學習模型所包含的卷積層和池化層不同導致所提取出的特征會出現差異，故本研究選擇在醫學影像領域較為常見的ResNet50模型進行特征提取。在影像數據方面，本研究所采用的樣本量較少，可能會限制算法的泛化能力和適用范圍。此外，由于僅僅使用醫學影像數據可能無法完全反映患者的全部信息，這可能會導致模型過于依賴于影像特征，而忽略了其他重要信息，如患者的基本情況、病史等。這會影響模型的有效性和可靠性。在未來，本研究將希望進一步優化特征提取方式，通過多中心研究以及納入患者多種臨床資料來共同構建模型，進一步增加模型可信度及鑒別效能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

［1］Sung H，Ferlay J，Siegel RL，et al.Global cancer statistics 2020：GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］.CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209249.

［2］Louis DN，Perry A，Wesseling P，et al.The 2021 WHO classification of tumors of the central nervous system：a summary［J］.Neuro Oncol，2021，23（8）：12311251.

［3］Hartmann C，Hentschel B，Wick W，et al.Patients with IDH1 wild type anaplastic astrocytomas exhibit worse prognosis than IDH1mutated glioblastomas，and IDH1 mutation status accounts for the unfavorable prognostic effect of higher age：implications for classification of gliomas［J］.Acta Neuropathol，2010，120（6）：707718.

［4］Turkalp Z，Karamchandani J，Das S.IDH mutation in glioma：new insights and promises for the future［J］.JAMA Neurol，2014，71（10）：13191325.

［5］Juratli TA，Kirsch M，Geiger K，et al.The prognostic value of IDH mutations and MGMT promoter status in secondary highgrade gliomas［J］.J Neurooncol，2012，110（3）：325333.

［6］EckelPassow JE，Lachance DH，Molinaro AM，et al.Glioma groups based on 1p/19q，IDH，and TERT promoter mutations in tumors［J］.N Engl J Med，2015，372（26）：24992508.

［7］Xu SC，Tang L，Dai G，et al.Immunerelated genes with APA in microenvironment indicate risk stratification and clinical prognosis in grade II/III gliomas［J］.Mol Ther Nucleic Acids，2021，23：12291242.

［8］Bi WL，Hosny A，Schabath MB，et al.Artificial intelligence in cancer imaging：Clinical challenges and applications［J］.CA Cancer J Clin，2019，69（2）：127157.

［9］Zhu YB，Man CT，Gong LX，et al.A deep learning radiomics model for preoperative grading in meningioma［J］.Eur J Radiol，2019，116：128134.

［10］Avanzo M，Wei LS，Stancanello J，et al.Machine and deep learning methods for radiomics［J］.Med Phys，2020，47（5）：e185e202.

［11］Avanzo M，Stancanello J，Pirrone G，et al.Radiomics and deep learning in lung cancer［J］.Strahlenther Onkol，2020，196（10）：879887.

［12］Ma WJ，Zhao YM，Ji Y，et al.Breast cancer molecular subtype prediction by mammographic radiomic features［J］.Acad Radiol，2019，26（2）：196201.

［13］Saha A，Harowicz MR，Grimm LJ，et al.A machine learning approach to radiogenomics of breast cancer：a study of 922 subjects and 529 DCEMRI features［J］.Br J Cancer，2018，119（4）：508516.

［14］van den Bent MJ，Brandes AA，Taphoorn MJB，et al.Adjuvant procarbazine，lomustine，and vincristine chemotherapy in newly diagnosed anaplastic oligodendroglioma：longterm followup of EORTC brain tumor group study 26951［J］.J Clin Oncol，2013，31（3）：344350.

［15］Cairncross G，Wang MH，Shaw E，et al.Phase III trial of chemoradiotherapy for anaplastic oligodendroglioma：longterm results of RTOG 9402［J］.J Clin Oncol，2013，31（3）：337343.

［16］Lu C，Ward PS，Kapoor GS，et al.IDH mutation impairs histone demethylation and results in a block to cell differentiation［J］.Nature，2012，483（7390）：474478.

［17］Rohle D，PopoviciMuller J，Palaskas N，et al.An inhibitor of mutant IDH1 delays growth and promotes differentiation of glioma cells［J］.Science，2013，340（6132）：626630.

［18］van Lent DI，van Baarsen KM，Snijders TJ，et al.Radiological differences between subtypes of WHO 2016 grade IIIII gliomas：a systematic review and metaanalysis［J］.Neurooncol Adv，2020，2（1）：vdaa044.

［19］Hsieh KLC，Chen CY，Lo CM.Radiomic model for predicting mutations in the isocitrate dehydrogenase gene in glioblastomas［J］.Oncotarget，2017，8（28）：4588845897.

［20］Peng H，Huo JH，Li B，et al.Predicting isocitrate dehydrogenase（IDH） mutation status in gliomas using multiparameter MRI radiomics features［J］.J Magn Reson Imaging，2021，53（5）：13991407.

［21］唐薇，段俊艷，余子意，等.增強MRI影像組學預測腦膠質瘤IDH1基因突變的價值分析［J］.磁共振成像，2022，13（5）：111114.

（收稿20230508修回20230813）