網膜素-1在糖尿病腎病中的保護作用機制研究進展

劉陽春 何依草 周大舜 張海松

基金項目：河北省引進留學人員資助項目（C202110357）

作者單位：071000? ?保定，河北大學附屬醫院腎內科

通信作者：張海松，E-mail： xusz6409@163.com

【摘要】糖尿病腎病是糖尿病微血管并發癥中的一種，也是終末期腎病發生的主要原因。炎癥反應、氧化應激、內皮細胞和足細胞功能障礙以及代謝異常在糖尿病腎病發病過程中發揮重要作用。越來越多證據表明脂肪因子網膜素-1（omentin-1）具有多種生物學效用，可以起到腎臟保護作用。在糖尿病腎病患者中，omentin-1水平普遍減低，導致其抗炎、抗氧化應激、改善內皮以及足細胞功能、改善胰島素抵抗等功能發生障礙，進一步加重腎病的進展。文章從omentin-1參與調節炎癥、氧化應激、改善內皮細胞以及足細胞功能、改善胰島素抵抗等方面進行綜述，探討其在糖尿病腎病中的保護作用機制，為糖尿病腎病的診治研究提供新的思路。

【關鍵詞】網膜素-1；糖尿病腎病；作用機制；氧化應激；胰島素抵抗

Research progress in the protection mechanism of omentin-1 in diabetic nephropathy Liu Yangchun， He Yicao， Zhou Dashun， Zhang Haisong. Department of Nephrology， Affiliated Hospital of Hebei University， Baoding 071000， China

Corresponding author： Zhang Haisong， E-mail： xusz6409@163.com

【Abstract】Diabetic nephropathy is one of microvascular complications of diabetic nephropathy （DN） and the main cause of end-stage renal disease. Inflammation， oxidative stress， endothelial and podocyte dysfunction and metabolic abnormalities play critical roles in the pathogenesis of DN. Increasing evidence has demonstrated that omentin-1 exerts a variety of biological effects and can play a role in kidney protection. In DN patients， omentin-1 levels are generally reduced， which impairs anti-inflammation， anti-oxidative stress， endothelial cell and podocyte function and insulin resistance， and further aggravates the progression of nephropathy. In this article， the protection mechanism of omentin-1 in DN was illustrated from its role in the regulation of inflammation， oxidative stress， improvement of endothelial cell and podocyte function， and improvement of insulin resistance， aiming to provide novel ideas for the diagnosis and treatment of DN.

【Key words】Omentin-1； Diabetic nephropathy； Mechanism； Oxidative stress； Insulin resistance

糖尿病腎病（DN）是糖尿病最嚴重的微血管并發癥，同時也是終末期腎病的主要病因。隨著現代生活水平的提升，糖尿病的發病率不斷升高，DN的發病率也隨之逐年上升。2021年一項覆蓋世界97.3%的人口統計數據顯示：糖尿病導致的終末期腎衰竭事件的比例從2000年的22.1%增加至2015年的31.3%［1］。此外，DN占慢性腎臟病（CKD）傷殘調整生命年（DALYs）的30.7%，是任何原因的DALYs絕對數量最大貢獻者。據全國血液凈化病例信息登記系統顯示，截至2022年底，中國需要腎臟替代治療的CKD中，DN占21.1%，并且人數逐年上升［2］，給患者家庭和社會帶來了極大的經濟負擔。然而，目前DN的發病有多種病理生理機制參與，且各種機制之間相互作用，目前仍然沒有特效藥物可以治療DN。近年來相繼有研究報告，網膜素-1（omentin-1）能夠同時抑制炎癥、氧化應激，改善內皮細胞功能以及保護足細胞、改善胰島素抵抗（IR），延緩DN的進展，這為其成為DN的一種新型治療方向提供了研究基礎［3-5］。本文就omentin-1在DN中的保護作用機制做一綜述，希望能為DN未來的診斷、治療以及預防提供新的思路。

一、Omentin-1 的生物學功能

Omentin是由313個氨基酸組成的分泌性蛋白質，氨基末端具有由16個氨基酸組成的高度疏水的蛋白質分泌信號肽，其相對分子質量為34 kDa ［6］。omentin在人體內分布廣泛，大量存在于內臟脂肪組織中，在心外膜脂肪、氣道杯狀細胞等也有表達。由于omentin是一種分泌蛋白，在人體血液中也存在，其質量濃度正常水平約為100～800 ng/mL。

在體內有兩種亞型即omentin-1和omentin-2。血液中主要以omentin-1為主，omentin-1也是目前研究最為廣泛的亞型。

Omentin-1可以通過與整合素受體結合來抑制巨噬細胞中的細胞凋亡和促炎細胞因子表達，但在其他細胞中特異性受體目前尚未確定［7］。有研究顯示，omentin-1可以通過抑制核因子-κB（NF-κB）信號通路來抑制腎小球以及其他組織中的炎癥［8］。通過激活通路核因子E2相關因子2（Nrf2）通路，抑制氧化應激［9］。通過促進一氧化氮（NO）產生來改善內皮功能、調整脂代謝改善足細胞功能以及改善IR［3， 10-11］。炎癥、氧化應激、足細胞以及內皮細胞功能障礙、IR等病理機制均參與DN的發生、發展［12-13］。這表明omentin-1可能通過調節以上機制抑制DN的進一步腎損傷。

二、Omentin-1 在DN中的保護作用機制

近年來，已有學者對DN與omentin-1的關系進行研究，發現DN患者中omentin-1水平普遍下降，且與腎小球濾過率呈正相關［4］。Song等［14］報道，在DN小鼠中注入omentin-1后，血清肌酐下降，且腎小球肥大、腎小球基底膜增厚得以改善。一項探究腹膜透析患者預后研究發現，較高的血漿omentin-1水平與隨后2年的入院人數較少和住院時間較短相關［15］。類似地，一項關于腹膜透析患者的研究顯示，高水平omentin-1組的心腦不良事件發生風險低于低水平組［5］。以上表明omentin-1可能是DN中的一種保護性因子，其水平降低預示著患者結局更差，死亡風險更高。但目前尚未明確omentin-1如何影響腎臟疾病。相關研究顯示，omentin-1可能是通過抗氧化應激、抗炎、保護內皮細胞以及足細胞、抗IR等減輕DN。

1. Omentin-1抗炎以及抗氧化

DN中，長期的高血糖以及生成的晚期糖基化終產物等因素，激活了多種炎癥信號通路，促進趨化因子和細胞因子的生成，發生炎癥反應，參與DN的進展。其中促炎NF-κB信號通路與抗炎Nrf2通路起著關鍵作用［16］。

高血糖刺激多亞基IκB激酶（IKK）磷酸化為IκBα，隨后被泛素化和降解并且激活NF-κB，NF-κB釋放到細胞核中，與其結合位點結合激活其轉錄，促進各種黏附因子［單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）］以及炎癥因子（TNF-α、IL-1 β）的釋放，從而促進DN的發展。Ke等［17］在DN小鼠中發現，增加NF-κB表達，然后NF-κB被轉移到細胞核中，誘導下游的TNF-α和IL-1β產生，共同介導足細胞損傷。DN小鼠的腎小管細胞中NF-κB活化的上游激酶A蛋白激酶1（ALPK1）、NF-κB表達增加，ALPK1可能通過NF-κB通路釋放炎癥介質，介導腎纖維化［18］。研究者發現，使用NF-κB抑制劑可以減輕DN大鼠中的病理變化如腎小球增生、系膜基質增多，以及降低血清肌酐水平及減少尿蛋白的排泄［19］。所以如果能夠抑制NF-κB通路引發的炎癥反應，就能部分延緩腎臟疾病進展。Omentin-1通過多條信號通路抑制炎癥反應、氧化應激，其中之一是通過抑制NF-κB通路實現的。Zhou等 ［8］發現，博來霉素可促進原代腹膜巨噬細胞中NF-κB 的核移位，而加入omentin-1處理后核移位減少，同時還降低了MCP-1的表達。類似地，Wang 等［20］在暴露于內毒素的巨噬細胞中發現，omentin-1以劑量依賴性方式降低NF-κB p65的蛋白表達水平，從而發揮抗炎作用。由此得出，omentin-1可以作為NF-κB抑制劑，通過抑制下游的一系列炎癥反應來緩解腎臟的腎小球硬化以及小管纖維化。

氧化應激可誘發炎癥，炎癥也可以加重氧化應激，兩者相互作用，共同損傷腎臟。氧化應激是指活性氧（ROS）的產生增加，氧化系統與抗氧化防御機制間的不平衡狀態。NF-κB可被活化的Nrf2抑制，Nrf2除了能夠抑制炎癥反應外，還是抗氧化應激的中心，在DN中發揮著保護作用。在病理條件刺激下，Nrf2與Keap1解偶聯，Nrf2轉移入核，在下游結合抗氧化反應元件，誘導抗氧化。同時Nrf2能減少IKK磷酸化，減少NF-κB激活，從而減輕炎癥反應［21］。一項體外研究發現，黃芩苷處理DN小鼠，激活DN小鼠被抑制的Nrf2信號轉導，增強抗氧化應激能力，保護腎臟免受損傷［22］。Omentin-1還可能通過激活Nrf2通路抑制炎癥。Tao等［9］在炎癥性腸病小鼠模型腹膜內注射omentin-1后發現，細胞核內Nrf2水平升高，同時炎癥因子IL-1β、TNF-α以及ROS水平下降，抗氧化物谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的產生增加。另有證據表明加入omentin-1治療后，Nrf2的表達高于 DN組，且腎臟病理表現如腎小球肥大、腎小球基底膜增厚等均有改善［13］。以上證明了omentin-1部分通過調節Nrf2通路，促進抗炎作用以及抑制氧化應激保護腎臟。

因此， omentin-1可能通過抑制NF-κB通路以及激活Nrf2通路，抑制炎癥以及氧化應激反應，進一步減輕腎小球硬化以及腎臟纖維化，延緩腎臟受損。

2. Omentin-1改善內皮細胞以及足細胞功能

DN的本質是糖尿病的一種微血管并發癥，內皮細胞損傷在DN的發展起著關鍵作用。高血糖狀態、腎小球高濾過等因素增加內皮細胞的負擔，從而加速細胞的損傷。內皮細胞是構成腎小球濾過膜的主要結構，其破壞會導致濾過、通透性增加，增加了蛋白濾過；內皮細胞受損后，其生成的血管舒張因子NO減少，且由于NO主要通過內皮型一氧化氮合酶（eNOS）產生，兩者相互促進，NO產生和利用度減少會導致內皮細胞功能障礙［23］。Nishimura 等［24］發現，eNOS與載脂蛋白E基因敲除小鼠（DKO）相較于載脂蛋白E基因敲除小鼠（ApoEKO），DKO的腎損傷分子-1蛋白、腎纖維化相關基因mRNA表達較高，證實敲除eNOS基因會加速腎小管損傷、纖維化和腎臟的衰老，說明內皮細胞損傷不僅造成結構損傷，還影響了其功能，兩者共同加速腎臟疾病的進展。因此，將改善內皮細胞作為靶目標，可以改善DN。研究證明，omentin-1可以改善內皮細胞功能，增加NO的表達，并且改善后有助于延緩DN進展。目前關于omentin-1保護內皮細胞的具體機制未完全闡明，可能是通過激活腺苷酸激活蛋白激酶/蛋白激酶B /eNOS（AMPK/AKT/eNOS）信號通路，恢復NO水平實現的。在野生型小鼠中，用生理濃度的omentin-1治療會使內皮細胞分化增強、凋亡減少［10］。同時用omentin-1處理人臍靜脈內皮細胞發現AMPK、AKT和eNOS的表達和磷酸化增加，表明omentin-1通過激活AMPK/AKT/eNOS信號通路來改善內皮細胞功能。類似地，Liu等［25］也證明omentin-1通過激活AMPK/AKT/eNOS增加NO產生，防止高糖誘導的血管內皮功能障礙。可見，omentin-1通過增加NO產生來防止DN中血管內皮障礙，防止腎臟功能障礙的進一步惡化。

足細胞也是構成腎小球濾過屏障的主要結構，足細胞的丟失和損傷是DN的早期特征。炎癥、氧化應激和脂代謝紊亂等參與了足細胞損傷，其中脂代謝紊亂在足細胞損傷中起著主要作用。DN患者通常合并有脂代謝紊亂，這無疑使DN陷于惡性循環。相關研究顯示，足細胞膜上表達ATP結合盒轉運蛋白A1（ABCA1），能夠減少LDL，啟動膽固醇逆轉運過程，減少足細胞膽固醇的蓄積［26］。研究發現高血糖可通過抑制ABCA1 表達，使膽固醇外排受損，促進膽固醇積累，表明高血糖狀態會加重足細胞膽固醇的積累，從而引起足細胞功能紊亂、死亡，導致濾過屏障破壞，尿蛋白增多［27］。

上述研究表明，如果能夠保護足細胞免受脂質累積引起的損傷，就可以有效改善DN。上調omentin-1的表達能夠促進足細胞ABCA1的表達，減輕胞內膽固醇沉積進而改善足細胞功能，促進骨架重構，進一步改善腎臟結構與功能［3］。另外，有研究顯示omentin-1水平與HDL呈正相關，與甘油三酯呈負相關［11］。上述研究提示omentin-1通過抑制脂質在足細胞中的蓄積以及調節循環中的脂質水平，減輕脂肪對腎臟的損傷。

3. Omentin-1改善IR

IR是由于肝臟、脂肪等胰島素靶組織對其不敏感而引起的一種病理過程，為DN患者常見代謝改變。研究顯示IR和腎小球濾過率呈負相關，終末期腎病患者中幾乎普遍存在IR。IR可加劇腎小球的高濾過，并引起腎小球肥大，內皮細胞破壞，導致濾過膜破壞，尿蛋白增加［28］。王玉等［29］研究發現，用黃蜀葵花總黃酮治療DN大鼠，不僅能改善血清肌酐、尿白蛋白、IR指數等指標，而且能改善腎小球硬化以及足細胞損傷，說明抑制IR能有效抑制腎臟的進一步損傷。Omentin-1已被證實可以改善IR，可通過直接或間接激活胰島素信號通路如腺苷酸激活蛋白激酶/乙酰輔酶A羧化酶（AMPK/ACC）通路來改善IR。研究證明，omentin-1增加AMPK磷酸化，AMPK下游的ACC也以劑量依賴性方式磷酸化，最終增加脂肪酸氧化。同時omentin-1抑制AMPK的另一個下游靶點p70S6K的磷酸化，導致胰島素信號通路增強，包括肌細胞中AKT磷酸化，AKT磷酸化后促進葡萄糖轉運蛋白4向質膜的易位，最后促進葡萄糖攝取，抑制糖原合成［30］。另外omentin-1水平可上調脂聯素水平，脂聯素與其受體結合后，激活 AMPK通路，進而導致脂肪酸氧化、葡萄糖攝取，使胰島素敏感性增加［31］。綜上所述，脂肪組織分泌的omentin-1通過直接或間接激活AMPK/ACC緩解IR，進一步抑制DN的發生、發展。

三、Omentin-1在DN中的臨床應用前景

提高omentin-1水平被認為是改善DN的一種新方法，已有研究者將其作為DN治療的靶點進行深入研究。Miklankova等［32］研究表明，加入單不飽和脂肪酸有助于升高糖尿病前期模型大鼠的循環omentin-1水平，并且緩解慢性炎癥，提高胰島素敏感性。傳統的一線降糖藥物如二甲雙胍、新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動劑也被證明可以提高糖尿病患者循環omentin-1水平，改善胰島素敏感性。Chewcharat等［33］的一項薈萃分析表明，不飽和脂肪酸（Omega-3脂肪酸）可減少1型和2型糖尿病患者的尿蛋白量，且與安慰劑組相比較，Omega-3脂肪酸干預組的估計GFR較高。二甲雙胍作為AMPK活化劑可以減輕高血糖所致的腎損傷［34］。由此證明，GLP-1激動劑能夠預防大量白蛋白尿的發生和減緩腎損傷向終末期腎病進展［35］。通過給予二甲雙胍以及GLP-1激動劑、調節飲食等可能有助于提升omentin-1水平，間接改善腎功能。提高omentin-1水平可能可以作為一個新的治療靶點，研究和開發omentin-1的新型激動劑，改善DN患者的預后。

四、結語及展望

Omentin-1可通過抑制氧化應激、抗炎、改善內皮細胞和足細胞功能，以及改善IR等機制抑制DN的發生、發展，從而降低DN患者的死亡風險。然而，omentin-1水平在DN患者中普遍下降，提示其結局差、死亡風險高。因此，提升omentin-1水平有助于防止DN的發展和改善不良預后。盡管omentin-1在治療DN方面具有潛力，但目前仍面臨一些挑戰。部分藥物由于其存在的不良反應和禁忌證限制了其在DN中的廣泛應用。因此，未來的研究可以致力于開發omentin-1的新型激動劑來延緩腎臟的進展。為更好地了解omentin-1在腎臟疾病中的作用機制，需要設計合理的臨床前研究，探究omentin-1與其他相關因子之間的相互作用，以及omentin-1對腎臟結構和功能的影響，為開發新的治療方法提供科學依據，為腎臟疾病提供新的治療思路。

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（收稿日期：2023-10-11）

（責任編輯：林燕薇）