擴(kuò)張型心肌病患者心內(nèi)血栓形成危險因素及預(yù)測模型研究

李 軍,胡澤平,朱學(xué)濤

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是以左心室或雙心室擴(kuò)大伴收縮功能障礙為特征的一種異質(zhì)性心肌疾病[1]。近年來,隨著治療方案的不斷優(yōu)化與進(jìn)步,DCM患者的預(yù)后得到了進(jìn)一步改善,但其5年生存率仍不足50%,且DCM仍是心力衰竭和心臟移植的重要原因[2]。越來越多的證據(jù)表明血栓栓塞事件可能在DCM患者的預(yù)后中起著重要作用。血栓栓塞是DCM常見并發(fā)癥之一,其發(fā)生率高達(dá)12%[3],而心內(nèi)血栓的形成是DCM患者發(fā)生血栓栓塞事件的一個重要原因。目前國內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)多局限于探討DCM患者左心室血栓形成的相關(guān)危險因素,同時探討DCM患者心內(nèi)(心房、心室、左心耳)血栓形成危險因素的研究尚未見報(bào)道。該研究旨在探討DCM患者心內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險因素,并首次構(gòu)建預(yù)測心內(nèi)血栓發(fā)生的風(fēng)險預(yù)測模型,指導(dǎo)臨床醫(yī)師早期識別及制訂防治策略。

1 材料與方法

1.1 研究對象回顧性納入2018年3月-2022年11月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院治療的632例DCM患者,其中心內(nèi)血栓組88例,未發(fā)生心內(nèi)血栓組544例。入組標(biāo)準(zhǔn):① 符合2018年中國DCM診斷和治療指南[4],診斷為DCM或圍生期心肌病或酒精性心肌病的患者。DCM診斷標(biāo)準(zhǔn)為:左心室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD)>5.0 cm(女性)或>5.5 cm(男性);左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<45%(Simpson法),左室短軸縮短率(left ventricular fractional shortening,LVFS)<25%;發(fā)病時除外高血壓性心臟病、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病。圍生期心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合DCM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生于妊娠期的最后1個月或產(chǎn)后5個月內(nèi)的特發(fā)性心肌疾病。酒精性心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合DCM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),長期大量飲酒(女性>40 g/d,男性>80 g/d,飲酒>5年)。臨床已確診為心肌致密化不全或致心律失常性右室心肌病,且符合DCM超聲診斷標(biāo)準(zhǔn),此次研究中歸類為特殊類型DCM。② 本次住院期間經(jīng)胸超聲心動圖、經(jīng)食管超聲心動圖證實(shí)存在心內(nèi)血栓。

排除標(biāo)準(zhǔn):① 合并有嚴(yán)重的肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染及惡性腫瘤者;② 心臟瓣膜置換術(shù)后或植入心臟起搏器、左室輔助裝置者;③ 年齡小于14歲;④ 基線資料不完整者。

所有DCM患者按7 ∶3的比例隨機(jī)分為兩組,訓(xùn)練集443例(70%),驗(yàn)證集189例(30%)。訓(xùn)練集數(shù)據(jù)用于構(gòu)建預(yù)測模型,驗(yàn)證集數(shù)據(jù)用于評估其預(yù)測性能。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料收集 通過住院電子病歷系統(tǒng)回顧性收集患者一般臨床資料,包括:性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、房顫及臨床用藥史等。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 收集所有DCM患者入院后首次完成的血液檢驗(yàn)結(jié)果,包括肌鈣蛋白I、腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞絕對值、紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞分布寬度CV值、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血清總蛋白、血清白蛋白、肌酐、尿酸、隨機(jī)血糖、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、D-二聚體等。

1.2.3超聲心動圖檢查 所有患者入院后均由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師完成經(jīng)胸超聲心動圖或經(jīng)食管超聲心動圖檢查并記錄各項(xiàng)檢查數(shù)據(jù)。采用飛利浦心臟超聲診斷儀常規(guī)心切面測量左房內(nèi)徑、LVEDD、LVFS、每搏輸出量,雙平面Simpson法測量LVEF。心內(nèi)血栓在超聲心動圖上表現(xiàn)為心腔內(nèi)的異常團(tuán)塊回聲,固定或者部分固定在心臟壁上,與心肌有明顯界限,至少在兩個不同的心切面可見。經(jīng)胸超聲心動圖可用于檢測心房和心室血栓,經(jīng)食管超聲心動圖用于左心耳血栓的檢測。

2 結(jié)果

2.1 人群的基線特征分析本研究共納入632例患者,其中男性441例,女性191例,平均年齡14～95(60.59±14.07)歲;88例(13.9%)患者發(fā)生心內(nèi)血栓。據(jù)是否發(fā)生心內(nèi)血栓分為無心內(nèi)血栓組(544例)和心內(nèi)血栓組(88例),表1總結(jié)了患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征。結(jié)果顯示,飲酒史、年齡、入院時舒張壓、房顫、LVEF、LVEDD、每搏輸出量、紅細(xì)胞、血紅蛋白、紅細(xì)胞比容、紅細(xì)胞分布寬度CV值、紅細(xì)胞分布寬度SD值、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、尿酸、BNP、肌鈣蛋白I、D-二聚體、高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素II受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNI)、β受體阻滯劑共28個變量在無心內(nèi)血栓組和心內(nèi)血栓組兩組間的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 人群的基線特征分析

2.2 訓(xùn)練集人群的單因素和多因素Logistic分析

單因素Logistic回歸分析和共線性檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示,年齡(P<0.001)、房顫(P<0.001)、β受體阻滯劑(P=0.008)、LVEF(P=0.031)、LVEDD(P=0.006)、白細(xì)胞(P=0.030)、紅細(xì)胞(P=0.014)、紅細(xì)胞比容(P=0.021)、紅細(xì)胞分布寬度CV值(P=0.016)、白蛋白(P=0.027)、總膽紅素(P<0.001)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(P=0.032)、BNP(P=0.010)與DCM患者發(fā)生心內(nèi)血栓有顯著相關(guān)性。將以上變量納入多因素Logistic回歸分析,以是否發(fā)生心內(nèi)血栓(發(fā)生=1,未發(fā)生=0)為因變量,結(jié)果顯示年齡、房顫、β受體阻滯劑、LVEDD、BNP是DCM患者發(fā)生心內(nèi)血栓的獨(dú)立危險因素。見表2。

表2 訓(xùn)練集單因素和多因素Logistic回歸分析

2.3 列線圖模型的構(gòu)建基于訓(xùn)練集多因素Logistic回歸分析篩選出的5項(xiàng)獨(dú)立危險因素構(gòu)建列線圖預(yù)測模型(圖1)。

圖1 擴(kuò)張型心肌病患者發(fā)生心內(nèi)血栓風(fēng)險列線圖

2.4 列線圖模型的驗(yàn)證與預(yù)測精度評價為評估預(yù)測模型的性能,分別繪制了訓(xùn)練集與驗(yàn)證集的ROC曲線(圖2A、2B),其AUC值分別為0.823(95%CI:0.760～0.887)、0.803(95%CI:0.705～0.901),提示預(yù)測模型具有較好的區(qū)分度。繪制校準(zhǔn)曲線(圖2C、2D),訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線的Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)χ2值分別為6.679(P=0.572)和2.588(P=0.958),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明預(yù)測模型具有良好的一致性。決策曲線(圖2E、2F)分析表明,在閾值0.05～0.92的區(qū)間內(nèi),訓(xùn)練模型的凈效益較高,而在0.05～0.90的閾值區(qū)間內(nèi),驗(yàn)證模型的凈利用率更高。

圖2 列線圖ROC曲線、校準(zhǔn)曲線、決策曲線

3 討論

擴(kuò)張型心肌病患者的心內(nèi)血栓形成是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥,是導(dǎo)致患者高病死率的潛在因素。一項(xiàng)涉及11 724例的大規(guī)模尸檢研究[5]分析顯示,心內(nèi)血栓的發(fā)現(xiàn)率為2.4%,而在另一項(xiàng)針對DCM患者的前瞻性研究[3]中,有15.6%的患者出現(xiàn)了心內(nèi)血栓。本研究DCM患者心內(nèi)血栓的發(fā)生率為13.9%,與既往文獻(xiàn)[3]報(bào)道基本一致。早期無創(chuàng)性篩查和預(yù)測DCM患者心內(nèi)血栓形成的風(fēng)險是本研究的焦點(diǎn)。心內(nèi)血栓可在心臟的各個腔室形成,其形成機(jī)制通常與Virchow三聯(lián)征(血液淤滯、內(nèi)皮功能異常和高凝狀態(tài))密切相關(guān)[6]。通過多因素回歸分析,確定了年齡、房顫、LVEDD、BNP和β受體阻滯劑與心內(nèi)血栓形成獨(dú)立相關(guān)。

在DCM患者中,由于心室收縮功能下降和心腔擴(kuò)張,血流異常和血液停滯成為血栓形成的關(guān)鍵因素。Benito et al[7]研究揭示了年齡與心室內(nèi)血流穩(wěn)態(tài)之間的密切關(guān)聯(lián):血液清除速度隨年齡而變化,從出生后的1.0個周期逐漸增加,到中年達(dá)到1.8個周期的峰值,然后逐漸下降。該研究強(qiáng)調(diào)了年齡在DCM患者心內(nèi)血栓形成中的作用。本研究也顯示,中年DCM患者更易出現(xiàn)心內(nèi)血栓,且在心內(nèi)血栓組中的患者平均年齡也明顯低于無血栓組。

一項(xiàng)大型薈萃分析[8]顯示,與其他心肌病相比,DCM房顫的發(fā)病率最高,報(bào)道的患病率為24%,本研究結(jié)果(24.8%)與之基本一致。事實(shí)上,房顫導(dǎo)致心內(nèi)血栓形成的機(jī)制最為明確。房顫可導(dǎo)致某些凝血因子活性增加、心房纖維化和內(nèi)皮功能障礙等,并可進(jìn)一步促進(jìn)心房重構(gòu),導(dǎo)致左心房壓力升高及直徑增大,為血栓形成提供了有利條件。這些因素又因心室擴(kuò)張和心房有效收縮喪失導(dǎo)致的血液瘀滯和血流減少而加劇,進(jìn)一步促進(jìn)了血栓的形成。

LVEDD增大是DCM患者的主要特征之一,本研究中,心內(nèi)血栓組的患者LVEDD顯著增大。Zhai et al[5]發(fā)現(xiàn)心腔直徑與心內(nèi)血栓之間存在關(guān)聯(lián),與無血栓人群相比,有血栓的患者更容易出現(xiàn)心室擴(kuò)張。而另一項(xiàng)回顧性研究[9]已證實(shí)LVEDD>60 mm與心室血栓形成獨(dú)立相關(guān)。Tang et al[10]用超聲心動圖顆粒圖像測速法對DCM患者左室血流進(jìn)行檢測,研究顯示,DCM患者存在異常的血流模式以及湍流,這種血液淤滯和血流障礙可以促使血液中的血小板和凝血因子聚集,增加心內(nèi)血栓形成的風(fēng)險。此外在Bakalli et al[3]的研究中也表明,左室擴(kuò)張的患者,不僅容易于左室及左房內(nèi)發(fā)生血栓,而且容易出現(xiàn)更大尺寸的左心耳及更高的左心耳血栓發(fā)生率。

BNP是一種由心臟分泌的激素,被廣泛用于評估心力衰竭患者的嚴(yán)重程度及預(yù)后。本研究證實(shí)BNP是心內(nèi)血栓形成的獨(dú)立危險因素。既往研究[11]已證實(shí),高水平的BNP反映了心室擴(kuò)張和容量負(fù)荷的增加,這兩者都是血栓形成的潛在因素。此外,BNP也被認(rèn)為是心房功能障礙的敏感指標(biāo),Ochiumi et al[12]研究發(fā)現(xiàn),血漿BNP水平與左心耳血流速度呈負(fù)相關(guān),有左心耳血栓的患者血漿BNP水平明顯高于無左心耳血栓的患者。同時血漿BNP濃度的升高也提示了血液的高凝狀態(tài)[13]。因此,對于DCM患者,高水平的BNP不僅是心力衰竭的標(biāo)記,也是預(yù)測心內(nèi)血栓風(fēng)險的一個潛在指標(biāo)。

β受體阻滯劑作為治療DCM的基礎(chǔ)藥物之一,長時間的應(yīng)用能夠顯著改善與心力衰竭和左室重構(gòu)相關(guān)的主要病理變化,如左室擴(kuò)張、收縮力受損和心肌纖維化等。因此,本研究著重探討了其在心內(nèi)血栓形成過程中的作用,結(jié)果顯示:無心內(nèi)血栓組β受體阻滯劑使用率明顯高于心內(nèi)血栓組。do Vale et al[14]進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)第三代β受體阻滯劑具有抗氧化和抗凋亡作用,可減輕內(nèi)皮功能障礙。此外,β受體阻滯劑還顯示出一定的抗心律失常和抗血小板聚集作用。例如,美托洛爾(一種常用的β受體阻滯劑)已被證實(shí)可以顯著降低房顫的發(fā)生率[15]。這表明合理的使用β受體阻滯劑有助于降低心內(nèi)血栓的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述,本研究基于年齡、房顫、LVEDD、BNP和β受體阻滯劑5項(xiàng)危險因素成功開發(fā)了預(yù)測DCM患者發(fā)生心內(nèi)血栓風(fēng)險的列線圖模型,該模型通過量化臨床相關(guān)指標(biāo),更加直觀、有效地幫助臨床醫(yī)師識別DCM患者發(fā)生心內(nèi)血栓風(fēng)險的高危個體,為臨床早期干預(yù)提供可靠依據(jù)。但由于本研究為單中心、回顧性研究,未來仍需通過多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證其準(zhǔn)確性和應(yīng)用性。