催產素與孤獨癥譜系障礙的發病關系及推拿干預效應的理論探索

智慧 馮祥 曾理 李武 李江山

本文引用： 智? 慧， 馮? 祥， 曾? 理， 李? 武， 李江山. 催產素與孤獨癥譜系障礙的發病關系及推拿干預效應的理論探索[J]. 湖南中醫藥大學學報， 2024， 44（4）： 617-622.

〔摘要〕 孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD），是以刻板重復行為、社交障礙、興趣局限等為主要臨床表現的神經發育障礙性疾病。推拿作為兒科常用的治療手段之一，可顯著改善ASD患兒的異常行為，改善其社會能力。在基礎研究方面，催產素（oxytocin， OXT）含量下降是ASD發病的重要假說之一，而推拿的療效可能與機械刺激激活C類觸覺傳入纖維從而上調OXT含量有關。從OXT角度討論ASD發病的神經生物學機制，闡明OXT與ASD發病的潛在聯系，即OXT異常導致ASD患者邊緣獎賞系統功能受損進而誘發社交障礙，并論述推拿可能通過調節OXT含量產生治療效應的具體機制。

〔關鍵詞〕 孤獨癥譜系障礙;催產素;推拿;社交行為;C類觸覺傳入纖維;神經生物學機制

〔中圖分類號〕R244.1? ? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2024.04.014

Theoretical exploration on relationship between oxytocin and the pathogenesis of autism spectrum disorder as well as intervention effects of tuina

ZHI Hui， FENG Xiang， ZENG Li， LI Wu， LI Jiangshan*

School of Acupuncture-moxibustion， Tuina and Rehabilitation， Hunan University of Chinese Medicine，?Changsha， Hunan 410208， China

〔Abstract〕 Autism spectrum disorder （ASD）， is a neurodevelopmental disorder that is mainly clinical manifestations by repetitive behaviors， impaired social interaction， and limited interests. As one of the commonly used therapies in pediatrics， tuina can significantly reduce the abnormal behaviors and improve the social abilities in children with ASD. In terms of basic research， the decrease of oxytocin （OXT） content is one of the important hypotheses for the pathogenesis of ASD， and the therapeutic effects of tuina may be related to the upregulation of OXT content through the activation of C-tactile afferent fibers by mechanical stimulation. This paper discusses the neurobiological mechanism of ASD pathogenesis from the perspective of OXT， and elucidates the potential connection between OXT and ASD pathogenesis， that is， the abnormal OXT can lead to the impairment of limbic reward system function in ASD patients， further inducing impaired social interaction. In addition， it discusses the specific mechanism of how tuina may produce therapeutic effects by regulating OXT content.

〔Keywords〕 autism spectrum disorder; oxytocin; tuina; social behavior; C-tactile afferent fibers; neurobiological mechanism

孤獨癥譜系障礙（autism spectrum disorder， ASD），是一類以刻板重復行為、社交障礙以及面部表情識別困難等為主要臨床表現的神經發育障礙性疾病[1]。國際疾病分類第11次修訂本（international classification of diseases-11， ICD-11）以及美國精神障礙診斷與統計手冊第5版（the diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅴ， DSM-Ⅴ）中均記載了ASD的診斷標準，并提出ASD除上述主要臨床表現之外，還可終身伴隨焦慮、易怒、智力低下等癥狀，且已呈現出逐年增長的發病趨勢[2]。同時，ASD癥狀可能會隨時間推移而加重[3]。故ASD已成為亟待解決的兒童健康問題。

近年來，諸多研究發現，催產素（oxytocin， OXT）可有效改善ASD患者的社交或認知障礙。OXT作為一種神經遞質，可通過神經投射或與受體結合的形式和相關腦區產生關聯，從而發揮相應作用。其中，提升機體的親社會屬性和社交能力是其關鍵作用之一。臨床研究發現，ASD患者的血清OXT含量低于正常人，而鼻噴OXT之后，可以明顯改善患者的社交障礙[4]。因此，對于ASD的治療可從改變體內OXT的含量入手，從而拓寬ASD的干預方式，以提升ASD患者的生活質量。與此同時，推拿作為中醫外治法之一，已被證明可有效提高的OXT水平[5]，故本文圍繞ASD、推拿、OXT三者之間的相互聯系展開論述。

1 OXT作為神經遞質在ASD中的作用

1.1? OXT與社會行為密切相關

OXT在下丘腦室旁核（paraventricular nucleus， PVN）和視上核（supraoptic nucleus， SON）中合成，并通過垂體儲存、分泌進入血液以發揮外周或中樞效應。OXT因最初被發現有利于調節妊娠女性的宮縮以及泌乳功能而為人熟知。隨著研究的深入，OXT參與調控社會行為的作用逐漸走進科研人員的視野。現已證實，OXT可對人類和動物的社會認知、記憶、配偶關系、養育行為以及焦慮情緒等產生影響[6]。臨床研究證明，處于驚恐狀態下的人吸入一定劑量的OXT后，可降低杏仁核的激活水平，緩解其恐懼情緒[7]。給予健康成年男性受試者OXT干預后發現，可以增加其在閱讀以及人際交流過程中的情感分辨能力[8]。研究發現，對小鼠進行腦室給藥或鼻內給藥OXT，可糾正其社交缺陷，增加其與陌生小鼠的探索交流時間[9]。對小鼠進行外周注射OXT，可增加其與海馬中催產素受體（oxytocin receptor， OXTR）的結合，有效提升其社會記憶能力[10]。OXT神經元可投射至海馬的C2/C3區，并且纖維密度最高，從而輔助海馬發揮有關社會認知記憶的功能[11]。此外，OXT還可以緩解雄鼠的焦慮情況，增加雌鼠的親社會行為[12]，這可能與OXT投射到中央杏仁核，并與其介導的情緒調控功能產生聯系相關[13]。綜上所述，OXT可與杏仁核、海馬等有關情緒加工和學習活動的腦區相互關聯，增加人們的社會反饋能力，改善負性情緒。其可能的調節機制包括兩個方面：其一，OXT可能通過神經投射這一方式與大腦中廣泛的腦區產生聯系，激發突觸連接與傳遞從而激發社會行為;其二，可能與OXTR分布的特定腦區相關，例如前額葉、杏仁核、海馬、腹側被蓋區等，從而對社會行為產生影響。

1.2? OXT及其受體異常是誘導ASD的重要影響因素

OXT作為一種具有激發親社會屬性功能的肽類物質，在社會交往中發揮著重要作用。研究表明，OXT在調節社會識別、學習記憶以及焦慮情緒等方面居于關鍵地位[14]。因此，當OXT異常時，可能會造成社會行為異常，出現社交障礙、社交回避、共情能力下降等問題[15]。近年來，OXT被認為可能是參與ASD發病的因素之一。經證實，有458種OXT相關生物分子標志物與ASD發病存在關聯[16]。研究發現，相較于正常兒童，處于發育時期的ASD患兒體內的OXT含量顯著降低[17]，且體內OXT含量不會隨者年齡的增長而升高[18]，表明OXT含量低下可能是ASD發病的原因之一。此外，ASD患者體內的OXT含量低于正常健康人，但其前體水平較高，說明ASD患者存在OXT合成或代謝障礙，造成OXT功能異常[19]，從而出現交流障礙、易驚、焦慮等一系列癥狀。研究人員通過光遺傳技術抑制小鼠中腦腹側被蓋區的OXT神經元后發現，小鼠表現出社會獎賞行為能力的下降[20]。OXT神經元由PVN區發出，并通過神經投射的方式作用于獎賞系統以激活社會行為[17]。社交獎賞是刺激社會交往動機的關鍵因素之一，而ASD患者的獎賞通路發育存在異常，故無法正常接收社會交往中的獎賞信號而出現社交障礙[21]。另有研究認為，OXTR基因位點缺失是造成ASD發病的風險基因之一，包括rs237887、rs2254298、rs7632287[22-23]。動物實驗證明，敲除小鼠腦中的OXTR基因后，小鼠表現出低社會識別能力等ASD樣行為[24]，其原因可能是OXTR基因位于與ASD相關的大多等位基因的范圍之中[25-26]。因此，上述證據均可說明OXT或其受體異常能夠導致社會行為異常，或可成為誘發ASD的重要因素。

1.3? 提高OXT含量可以改善ASD癥狀

OXT是大腦中與社會行為活動密切相關的關鍵遞質，可對人的社會行為、情感以及認知能力產生影響。OXTR是OXT的特異性受體，屬于G蛋白偶聯受體之一，在杏仁核、海馬、前額葉、下丘腦腹內側核等腦區均有分布，因其為同源多聚體，且單體之間以二硫鍵的形式連接，能促進OXT與OXTR更好地結合[27]。研究發現，在中腦邊緣系統中，OXTR能夠功能性的刺激多巴胺放電，以激發獎賞行為[28]。其中一個重要環節為OXT通過作用于邊緣獎賞系統發揮對社交行為的調控，具體為下丘腦室旁核-催產素能神經元投射至中腦腹側被蓋區，并與其中的多巴胺能神經元結合激發社會獎賞而刺激社交。因此，當出現社交行為時，OXT作為神經遞質通過多巴胺環路參與社交獎賞。GREENE等[29]通過觀察ASD患兒鼻腔噴霧OXT后的fMRI發現，患兒獎賞系統相關腦區中的社會信號有所提高，尤以腹側被蓋區的信號更為明顯。以往研究顯示，OXT誘導的神經元放電在激發腹側被蓋區-多巴胺神經元的社會反應功能中發揮著至關重要的作用[30]，說明OXT有利于提升ASD患者的社會認知，促進其社會交流。因此，從神經生物學角度論述，中腦邊緣獎賞系統被認為是調節行為動機發育的核心區域[21]，而OXT通過多巴胺能神經投射和廣泛的受體結合，提升與各個相關腦區的連通性，激發社會性刺激的增長，從而改變ASD患者對外界社會刺激的注意力。

目前，關于ASD的治療并未發現特效藥物，且臨床常用的利培酮和阿立哌唑也具有一定的毒副作用。臨床研究表明，ASD患兒在口服利培酮或阿立哌唑的過程中會出現體質量增加、疲勞、嗜睡等不良反應[31-32]。此外，長期服用利培酮可能誘發錐體外系癥狀、男性泌乳等[33]。綜上所述，ASD亟須新的干預方法以降低藥物治療的毒副作用。諸多證據顯示，通過外源性補充OXT可以提升ASD患者體內的OXT含量進而改善其臨床癥狀，主要表現在提升ASD患者的社會溝通能力、共情能力以及社會信息加工能力等方面[34]。YATAWARA等[35]針對持續5周的ASD患者隨機雙盲試驗結果提出，鼻內噴霧OXT提高了ASD患者的社交溝通能力，改善其社交回避行為等。另有證據表明，對學齡期ASD患兒施以鼻噴OXT，可以增強其與他人的交互能力，減少刻板行為[36]。ASD患者經過40 IU OXT鼻噴后，其大腦前扣帶回和前額葉區域的核磁共振信號增強，并發現這可能與N-乙酰天冬氨酸水平有關，而N-乙酰天冬氨酸作為一種神經元能量需求的標志物，在一定程度上說明OXT可影響N-乙酰天冬氨酸的水平，從而對ASD患者的神經元產生影響[37]。一項雙盲安慰劑對照的交叉試驗顯示，20名ASD患者單劑量鼻腔施予24 IU OXT后能顯著提高患者推斷他人社交情緒的正確率[38]。研究發現，ASD模型鼠鼻飼OXT，可以提高其前額葉蛋白磷酸化程度，從而增加ASD模型鼠的社會新奇性和社會交流能力[39]。由此推測，體內OXT含量提高，可以改善ASD患者的社會交往行為和共情能力。

2 推拿可能通過提高OXT水平改善ASD刻板行為與社交回避

ASD在中醫學中并沒有與之對應的病名，但中醫典籍中記載的“無慧”“胎弱”“五遲”“五軟”等病癥與ASD的臨床癥狀有相似之處。中醫學認為，ASD的病位在腦。腦為元神之府，腦神可調控人體生命活動。ASD患者常表現出表情淡漠、眼神回避等社交障礙行為，均由腦神失常所導致。目前，中醫學干預ASD，主要以中藥、針刺、推拿等治法為主。其中，中藥和針刺干預ASD已有良好的研究基礎。推拿干預研究雖然起步較晚，但已取得初步進展，且仍有較大的發掘空間。研究證實，ASD患者在接受單一推拿干預或者推拿聯合針刺、康復等方法干預后，其交流能力、刻板行為和智力水平得到改善[40]，且腸道菌群豐度得以提升，并明顯緩解其便秘等胃腸系統的伴隨癥狀[41-42]。

與此同時，隨著皮-腦軸研究的深入，研究人員發現，推拿可以通過皮膚刺激，將壓力信號轉換為電信號進入中樞神經系統，從而對腦功能產生影響[43-44]。現代研究表明，推拿作為一種中醫外治法，以體表刺激的方式使皮膚或者肌肉產生變形，進而觸發相應部位特定的感受器，啟動神經機制，產生一系列代謝反應[45]。體表刺激可以促進受試對象體內OXT含量上升，而OXT則可以通過對杏仁核等腦區的影響，改善受試者社交回避等行為[46]。研究發現，施以撫觸這一干預方式后，ASD患者體內OXT含量有所增長，且發現OXT可投射在杏仁核、右側被蓋區和海馬等區域，以及與獎賞系統相關的神經環路，激發其與OXTR結合而發揮相應機制作用[47]。實驗表明，大鼠在接受反復觸摸后，其血漿OXT含量提升[48]。JERGER等[49]對20名4～7歲的ASD患者進行長達2年的推拿干預發現，ASD患兒對面部表情的反應能力得到提升，并有26%的患兒ASD核心癥狀消失。ASD患兒在接受按摩之后，其唾液中的OXT含量增加，同時社交能力也有所改善[49-50]。上述研究均可證明，體表刺激或局部按壓與改變OXT含量之間存在相關性，而OXT含量的變化可引起對應腦區的神經生物學改變。因此，以推拿手法提升體內OXT含量，使之作用于相關腦區而發揮改善ASD患者的社交障礙，具有可行性。

3 C類觸覺傳入纖維可能是推拿刺激OXT含量上升的關鍵啟效機制

推拿是中醫學中一項重要的診療手段，其基于中醫經絡、皮部、臟腑等理論，以推、拿、按、摩四大基本手法為載體，將力的表現形式通過肌表的感覺感受器傳至中樞，因而發揮相應效應機制[51-52]。研究發現，機體在接受推拿、輕撫等體表機械力的刺激后，可以引起機體內分泌以及自主神經變化[53]，調節機體OXT水平便是其中的典型變化之一。目前，多數觀點認為這一關鍵機制是基于將機體的力信號轉化為電信號，具體為：推拿作用于機體的機械刺激，使施術部位的皮膚肌肉產生形變而引起該區域感受器的變形，使其細胞膜上Na+通道由之前的關閉改為開放狀態，造成Na+內流，產生局部的去極化，產生動作電位[54]，從而激活C類觸覺傳入纖維將信號傳至大腦皮質。

C類觸覺傳入纖維又稱CT纖維，作為一種無髓鞘傳入纖維，存在于人體和哺乳動物有毛覆蓋的體表皮膚之中，僅需要輕度的機械刺激便可激活。CT纖維已被證明，可能通過背角和脊髓丘腦束投射至島葉，并激活大腦獎勵系統，從而對社會情感和情緒處理產生作用[55-56]。體表刺激通過刺激CT纖維，可以產生愉悅的情感，這與其抑制脊髓背根的信號傳遞以及CT纖維可以投射到PVN區OXT神經元從而刺激OXT的釋放相關[57]。CT纖維感受到體表刺激的壓力后，可將信號傳遞至大腦的相關區域，例如大腦邊緣獎賞系統、額葉等腦區。LI等[56]研究證明，CT纖維是體表觸摸激發OXT含量上升的重要環節[58-59]。TANG等[60]發現，給予大鼠體表刺激后，壓力刺激可作用于CT纖維，激活下丘腦PVN區中的OXT神經元，進而在一定程度上促進OXT系統在腦區的投射，對社交行為產生影響。同理，在人類社會中，夫妻之間輕柔深情的觸摸也可刺激OXT含量上升[61]。除了推拿等體表刺激可以激活OXT釋放之外，通過外源性補充OXT也可增加機體對觸摸的感受程度。CHEN等[62]對男性受試者鼻噴OXT之后再觸摸其手臂發現，OXT能夠增加觸摸刺激愉悅感受的激活。從兩個方面共同說明，OXT與CT纖維之間既相互影響，又互相配合。大多數ASD患者OXT含量較低，通過推拿可能激活CT纖維的傳導以促進OXT神經元系統的激活，進而增加OXT在ASD患者體內的含量，最終使患者的失常行為和交流障礙得到改善。

4 展望

ASD是一種由神經發育障礙導致的腦功能異常的疾病，但關于ASD發病機制尚未完全闡明。OXT含量異常被認為是誘發ASD的假說之一。動物實驗和臨床試驗均證實，推拿能緩解ASD患者的臨床癥狀，改善患兒的腦功能，這可能與升高OXT含量有關。

綜上所述，推拿具有提升體內OXT含量的作用，其神經生物學機制可能是通過激活CT纖維以產生信號傳導實現的。因此，這也為ASD提供了新的干預思路。基于團隊的前期研究基礎發現，將推拿與“督脈入腦”理論相結合，制訂干預方案，可改善ASD患兒以及ASD模型幼鼠的社交障礙、刻板行為，但是關于其啟效機制的研究還有待進一步驗證。因此，未來研究可以聚焦以下方面：結合推拿、OXT和ASD之間的關系進行下一步研究，驗證ASD行為異常的改善是否與體內OXT含量升高激活相應神經環路相關;可采用微透析活體監測和神經電生理技術，以ASD模型鼠為受試對象，觀察經過推拿干預后，其血液中OXT水平變化情況，與相應神經環路的關系，以及OXT含量改變的時間量效關系，從而深入探究推拿干預ASD與OXT含量之間的關系。

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〔基金項目〕湖南省自然科學基金面上項目（2022JJ30434）;湖南省科技廳創新人才項目（2022RC1221）;湖南中醫藥大學研究生科研創新項目（2023CX76）。

〔通信作者〕*李江山，男，教授，博士研究生導師，E-mail：292463008@qq.com。