絕經期激素療法聯合盆底肌訓練對壓力性尿失禁患者盆底結構的影響

高帥英，楊慕坤，孫明利，白文佩*

1.100038 北京市，首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院婦產科

2.100038 北京市，首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院藥物一期臨床試驗研究室

盆底功能障礙性疾?。╬elvic floor disorders，PFD）是女性常見的慢性疾病之一，主要包括盆底支持結構退化或損傷導致的包括盆腔臟器脫垂（pelvic organ prolapse，POP）、壓力性尿失禁（stress urinary incontinence，SUI）和性功能障礙等一系列疾病，與肥胖、分娩次數、年齡及盆腔手術史等因素相關［1］。SUI在我國女性中的發病率高達18.9%［2］，嚴重影響女性的身心健康及生活質量，甚至會引發抑郁或焦慮狀態［3］。研究表明，絕經后PFD患者的羞恥感總分較高，明顯高于國內常模水平［4］。盆底肌肉（pelvic floor muscles，PFM）在盆腔器官的支持中起著關鍵作用，而雌激素對于維持女性盆底肌力起著至關重要的作用。既往研究發現，雌激素缺乏是PFD發生的危險因素之一［5］。有研究提出絕經期激素療法（menopausal hormone therapy，MHT）可能對PFM功能起作用［6］；然而，一些大型試驗和系統綜述表明，MHT不能緩解尿失禁，甚至會增加應激性和急迫性尿失禁的風險［6-10］；并且尿失禁程度還與激素種類及給藥途徑相關［11］。目前有關PFD治療和女性激素狀態之間關聯的文獻資料較少，通過盆底三維超聲評價MHT對PFM影響的研究較少。本研究旨在探索MHT聯合Kegel運動對輕中度SUI患者盆底結構以及臨床癥狀的影響，為女性健康管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：（1）40～60歲，絕經狀態，絕經時間≤5年；（2）符合SUI診斷標準［12］：在咳嗽、大笑或打噴嚏等腹壓增加時出現不自主漏尿，正常情況下無漏尿；（3）經國際尿失禁咨詢委員會尿失禁問卷表簡表（ICI-Q-SF）［13］評分評估為輕中度SUI；（4）首次診斷絕經綜合征，具有藥物治療適應證，入組前3個月無相關更年期用藥史；（5）BMI≤28 kg/m2；（6）能夠配合并完成所有治療及檢查；（7）對治療內容知情了解并簽署知情同意書；

1.1.2 排除標準：（1）有盆腔手術史如子宮切除術后、陰道手術或尿失禁矯正手術術后；（2）盆底器官脫垂（子宮脫垂、膀胱膨出、直腸膨出）；（3）肌肉骨骼疾病或膠原蛋白紊亂；（4）合并高血壓、糖尿病、便秘等慢性疾??；（5）合并心、肺、肝、腎器質性病變；（6）各種原因失訪、中途退出試驗等，無法進行隨訪；（7）合并精神、智力障礙，交流困難，無法配合檢查。

1.2 一般資料

選取2022年就診于首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院更年期門診的絕經綜合征伴輕中度SUI患者75例，按照隨機數字表法2∶1比例分為MHT組和對照組（MHT組50例，對照組25例），MHT組再按1∶1比例隨機分為替勃龍亞組和雌孕激素聯合治療（estrogen and progestogen therapy，EPT）亞組（替勃龍亞組25例，EPT亞組25例）。研究結束時，MHT組失訪7例（其中替勃龍亞組失訪5例，EPT亞組失訪2例），對照組失訪3例；最終共納入65例。納入基線指標包括年齡、BMI、分娩次數、分娩方式、用藥前后卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、雌二醇（estradiol，E2）、改良牛津肌力分級（Modified Oxford Staging，MOS）等指標。本研究經首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院倫理委員會批準［批準號：sjtkyll-lx-2021（101）］，受試者均已簽署知情同意書。

1.3 方法

對照組和MHT組均給予盆底肌訓練（pelvic floor muscle training，PFMT）治療，又稱Kegel運動［14］：所有入組患者在門診進行宣教指導，Kegel運動進行15～30 min/次，2～3次/d，2～3 d/周，連續12個月，每個月進行電話隨訪監督。

1.3.1 對照組：在PFMT基礎上，口服坤泰膠囊（貴陽新天藥業股份有限公司生產，國藥準字Z20000083，規格：每粒裝0.5 g）4?？诜?，3次/d，持續治療12個月。

1.3.2 MHT組：在PFMT基礎上，同時給予MHT：EPT包括雌孕激素連續聯合、雌孕激素連續序貫療法，雌孕激素連續聯合：給予口服戊酸雌二醇片1 mg（補佳樂，拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司生產，批準文號：國藥準字J20171038）+地屈孕酮片10 mg（荷蘭Abbott Biologicals B.V.生產，注冊證號H20130110），1次/d，連續服用不間斷。雌孕激素連續序貫療法：芬嗎通（荷蘭Abbott Biologicals B.V.生產，注冊證號H20150346）12個療程，口服，1片/d，每28 d為1個療程。前14 d，口服，1片/d白色片，內含E2 1 mg；后14 d，口服，1片/d灰色片，內含E2 1 mg和地屈孕酮10 mg。替勃龍（華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H20020198，規格2.5 mg/片）口服，2.5 mg/次，1次/d，連續用藥12個月。

1.4 檢查器械及檢查方法

采用美國GE VolusonE8彩色多普勒超聲診斷儀進行盆底三維超聲檢查，在患者進行治療前1個月、治療結束1個月復查盆底三維超聲；檢查流程、所測指標參考值參考2022版《盆底超聲檢查中國專家共識》［15］。研究檢查取雙盲法，檢查操作人員均有5年以上?？乒ぷ鹘涷灒覍κ軝z者身體狀況及其他檢查結果均不知情。檢查項目包括尿道旋轉角（urethral rotation angel，URA）、逼尿肌厚度（bladder detrusor thickness，BDT）、膀胱尿道后角（posterior vesicourethral angle，PVUA）、肛提肌裂孔面積（levator hiatus area，LHA）。檢查前和患者進行充分溝通，向患者解釋盆底肌收縮動作及Valsalva動作的要領，以達到診斷目的。盆底肌收縮動作即肛門收縮上提的動作，以盆腔臟器向頭腹側移動或肛提肌裂孔縮小，且持續時間＞3 s視為有效的盆底肌收縮動作。Valsalva動作即深吸氣后屏氣向下用力增加腹壓的動作，以盆腔臟器向背尾側移動或肛提肌裂孔增大，且持續時間≥6 s視為有效Valsalva動作。囑患者排空膀胱，取膀胱截石位，將探頭消毒、涂抹耦合劑后，套無菌探頭套，置于會陰部正中矢狀切位，以恥骨聯合后下緣為標志點，探查受檢者尿道、陰道、膀胱頸、子宮頸、肛提肌等多個部位，取靜息狀態和Valsalva狀態的超聲圖像，記錄測量超聲參數并分析檢測結果。

1.5 觀察指標

1.5.1 URA：靜息狀態下尿道傾斜角與Valsalval動作時的尿道傾斜角的差值，正常＜45°，如果增大提示與尿失禁相關；BDT：正常＜5 mm，如果增大則可能與逼尿肌過度活動有關；PVUA：正常90°～120°，如果＞140°提示膀胱頸（尿道內口）有開放；LHA：正常情況下，最大Valsalva狀態下面積≤20 cm2，若裂孔面積≥35 cm2則與中重度脫垂密切相關，并可有脫垂相關的臨床癥狀。

1.5.2 采用改良Kupperman絕經指數評分（KMI）評估患者治療前及治療12個月后更年期癥狀。KMI包括感覺異常、潮熱出汗、焦躁、失眠憂郁、頭暈、疲倦、頭痛、肌肉骨痛、皮膚蟻走感、心悸癥狀，各項評分相加即為總分，其中癥狀越嚴重則得分越高，15～20分為輕度，21～35分為中度，＞35分為重度。參照中華醫學會泌尿外科分會控尿學組對女性SUI的相關療效判斷標準，治療前后1個月內患者尿失禁癥狀和尿墊試驗后尿失禁量［12］，將臨床療效分為治愈、有效及無效。治愈：患者自覺尿失禁癥狀基本消失，1 h尿墊試驗顯示為陰性；有效：患者自覺尿失禁次數癥狀和治療前相比明顯減少，1 h尿墊試驗連續超過3次均顯示為陰性；無效：患者尿失禁癥狀和治療前相比，沒有任何改善，1 h尿墊試驗陽性。

1.5.3 SUI評分：采用ICI-Q-SF評分［16］，患者根據自身情況回答問卷內容，包括漏尿次數、漏尿量、漏尿對生活的影響及發生漏尿的時間等問題，總分21分，分值越高表明尿失禁癥狀越嚴重，其中尿失禁輕度0～7分、中度8～14分及重度15～21分。

1.5.4 治療前后1 d內血清E2和FSH含量：兩組患者于治療前及結束治療后1 d內分別取5 mL靜脈血，離心處理，取上清液，通過電化學發光法檢測E2、FSH水平。

1.5.5 MOS：0級為檢查者感覺不到肌肉收縮；1級可感覺到肌肉顫動，但非常弱；2級肌肉張力增加但感覺不到抬舉或擠壓感；3級可感覺到擠壓感；4級收縮良好，可以對抗阻力產生陰道后壁抬高；5級為強有力收縮，可以對抗強大的阻力產生陰道后壁抬高。其中0～2級定為肌力嚴重損傷［17］。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，治療前后比較采用配對秩和檢驗；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法；等級資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

65例患者年齡40～60歲，平均年齡（50.1±5.0）歲；其中MHT組共43例，年齡40～60歲，平均年齡（49.8±5.5）歲。對照組22例，年齡42～59歲，平均年齡（50.8±3.6）歲。對照組和MHT組患者年齡、BMI、產次、分娩方式、治療前和治療后FSH、E2、MOS分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 對照組和MHT組一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between control group and MHT group

2.2 盆底結構超聲數據比較

治療前，MHT組和對照組PUVA、BDT、URA、LHA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療1年后，MHT組和對照組PUVA、BDT、URA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；MHT組LHA低于對照組，差異有統計學意義（P=0.028）。對照組和MHT組同組治療前后PUVA、BDT、URA、LHA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 MHT組和對照組治療前后盆底結構超聲指標比較Table 2 Comparison of pelvic floor ultrasonography before and after treatment between MHT group and control group

治療前，EPT亞組和替勃龍亞組PUVA、BDT、URA、LHA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療1年后，EPT亞組和替勃龍亞組PUVA、BDT、URA、LHA比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。EPT亞組治療后LHA低于治療前，差異有統計學意義（P=0.025）；其余指標兩亞組同組治療前后比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 EPT亞組和替勃龍亞組治療前后盆底結構超聲指標比較（±s）Table 3 Comparison of pelvic floor structure ultrasound before and after treatment between EPT subgroup and Tibolone subgroup

表3 EPT亞組和替勃龍亞組治療前后盆底結構超聲指標比較（±s）Table 3 Comparison of pelvic floor structure ultrasound before and after treatment between EPT subgroup and Tibolone subgroup

注：EPT=雌孕激素聯合治療。

組別例數LHA（cm2）URA治療前治療1年后t配對值P值治療前治療1年后t配對值P值EPT亞組2320.9±6.619.1±4.12.4000.02540.7°±19.4°39.6°±22.4°0.2570.800替勃龍亞組2018.0±4.518.1±4.7-0.1180.90732.2°±17.8°28.3°±14.0°1.1350.270 t值1.7130.7401.4891.948 P值0.0950.4630.1440.058組別BDT（mm）PVUA治療前治療1年后t配對值P值治療前治療1年后t配對值P值EPT亞組3.0±0.72.9±0.71.1060.281150.1°±24.9°149.0°±22.6°0.1870.853替勃龍亞組3.0±0.93.1±0.9-0.1440.887141.2°±17.5°139.3°±17.8°0.3400.737 t值-0.045-0.8081.3481.572 P值0.9640.4240.1850.124

2.3 臨床療效比較

對照組和MHT組臨床療效比較，差異有統計學意義（Z=-2.793，P=0.005），見表4；EPT亞組和替勃龍亞組臨床療效比較，差異無統計學意義（Z=-0.349，P=0.727），見表5。

表4 MHT與對照組臨床療效比較［例（%）］Table 4 Comparison of clinical efficacy between MHT group and control group

表5 EPT亞組和替勃龍亞組臨床療效比較［例（%）］Table 5 Comparison of clinical efficacy between EPT subgroup and Tibolone subgroup

2.4 尿失禁量、尿失禁評分、KMI評分比較

治療前，對照組和MHT組尿失禁量、ICI-Q-SF評分、KMI評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，MHT組尿失禁量、ICI-Q-SF評分、KMI評分低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表6。

表6 MHT與對照組治療前后尿失禁量、ICI-Q-SF評分、KMI評分比較（±s）Table 6 Comparison of urinary incontinence volume，ICI-Q-SF score and KMI score between MHT and control group before and after treatment

表6 MHT與對照組治療前后尿失禁量、ICI-Q-SF評分、KMI評分比較（±s）Table 6 Comparison of urinary incontinence volume，ICI-Q-SF score and KMI score between MHT and control group before and after treatment

注：ICI-Q-SF=國際尿失禁咨詢委員會尿失禁問卷表簡表，KMI=改良Kupperman絕經指數。

組別例數尿失禁量（g）ICI-Q-SF評分（分）KMI評分（分）治療前治療1年后治療前治療1年后治療前治療1年后對照組2214.35±1.170.65±0.1210.05±0.956.50±1.5043.45±3.1613.95±1.65 MHT組4314.83±1.380.27±0.129.86±1.334.67±1.7744.07±4.3110.21±1.63 t值-1.2847.8780.6434.132-0.5928.712 P值0.171＜0.050.523＜0.050.556＜0.05

治療前和治療后，EPT亞組和替勃龍亞組尿失禁量、ICI-Q-SF評分、KMI評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表7。

表7 EPT亞組和替勃龍亞組治療前后尿失禁量、ICI-Q-SF評分、KMI評分比較（x-±s）Table 7 Urinary incontinence volume，ICI-Q-SF score and KMI score of EPT subgroup and Tibolone subgroup before and after treatment

3 討論

SUI的主要治療方式包括手術治療及非手術治療。在非手術治療中，PFMT備受關注。既往研究發現，PFMT可以增加PFM的強度、降低尿失禁的患病率和嚴重程度［18-19］。本研究是一個較長時間的藥物加行為干預的前瞻性研究，結果發現進行PFMT的患者尿失禁癥狀較前明顯好轉，與KUCUKKAYA等［20］的一項包含64例SUI女性患者的研究結果一致。歐洲泌尿外科協會（European Association of Urology，EAU）和國際尿失禁咨詢委員會（International Consultations on Incontinence，ICI）已將PFMT作為尿失禁保守治療的一線推薦［21］。在最近的一項綜述中提出一種新型的監督PFM康復計劃（包括移動應用程序、基于Web的程序、陰道設備）要比傳統的PFMT有效［22］。

既往研究表明，未接受MHT的女性發生SUI可能與內源性的雌激素下降有關［23］，較低的雌激素水平可能是女性發生SUI的危險因素［24］。雌激素是血管活性激素，可以增加血流量［25］，亦能影響中樞神經系統的排尿機制［26］。女性的下尿路和生殖道存在E2受體，絕經期體內雌激素產生不足且陰道壁E2受體表達下降［27］，導致絕經期女性容易出現尿失禁癥狀。因此，對于絕經期患者來說，MHT可能有利于改善尿失禁癥狀。雌激素可通過多種機制改善SUI，在最近的一項動物實驗中發現，適量的雌激素可通過重構細胞外基質緩解SUI的癥狀［28］；亦有研究表明，單純雌激素或者EPT可以通過增加尿道周圍血管數量來減輕SUI［29］。本研究發現，MHT組患者在治療后SUI癥狀明顯好轉，并且相比于對照組，治療后的尿失禁量、ICI-Q-SF評分、KMI評分均有差異，提示激素治療可以改善SUI患者的癥狀。

相比于常規超聲，經會陰三維超聲有更好的成像模式，在評估盆底解剖結構時具有更高的時間和空間分辨率［30］，也能近距離、多切面分析盆腔內部各臟器狀態，因此，經會陰三維超聲已逐漸成為子宮脫垂的臨床常規診斷方法［31］，并且盆底超聲技術可作為早期SUI的可靠診斷依據［32］。一項包含226名絕經后女性關于PFM三維超聲特征的研究發現，使用MHT的絕經后女性具有更大的肛提肌厚度及PFM強度［33］。本研究旨在通過盆底三維超聲評估MHT治療聯合Kegel運動是否會引起盆底結構的明顯變化，共納入65例患者，對照組和MHT組患者治療前后自身盆底結構對比，LHA、PUVA、BDT、URA均較治療前減小，說明兩組患者盆底結構在治療后均得到改善，但是治療前后無統計學差異；同樣，在對照組和MHT組的組間比較中，治療前兩組LHA、PUVA、BDT、URA無差異，但是兩組治療后LHA面積有差異，可以看出，MHT治療聯合Kegel運動可以通過減小LHA、PUVA、BDT、URA，從而改善SUI患者的癥狀；兩組PUVA、BDT、URA減小程度并沒有存在統計學意義，但是兩組LHA減小程度存在統計學差異，提示MHT治療可能更大程度上影響LHA的變化。

肛提肌是盆底重要的肌肉之一，在刺激之下，肛提肌裂孔縮小，進而對抗腹壓，在維持盆底器官位置方面具有重要作用，同時在尿失禁發生機制中起重要作用［34］，當肛提肌受損時則不能為盆腔器官提供足夠的支持力，引起器官脫垂，三維超聲可以觀察肛提肌裂孔形態，為PFD提供輔助診斷依據。DIETZ等［35］研究發現，肛提肌越完整，尿道閉合壓力越高，并且與盆底功能相關疾病存在明顯關系。徐嬈等［36］研究發現在SUI患者中，肛提肌裂孔面積高于正常人，并且肛提肌的前后徑及面積是預測PFD的有效方法［37］。LHA大小是影響后盆腔功能障礙的重要因素之一，最大Valsalva動作后肛提肌裂孔面積若＞25 cm2，則提示有肛提肌損傷的可能；其面積大小也反映了肛提肌的收縮功能。本研究發現，MHT治療后，患者SUI癥狀明顯減輕，并且LHA也有相應程度的減小，患者功能上的變化也可以通過盆底結構的改變來體現，但是結構的變化相對于功能改變是相對滯后的，未來通過長時間的激素治療，盆底結構的變化可能會比較明顯。因此可以通過三維超聲觀察盆底精細結構，從而評估MHT聯合Kegel運動治療SUI患者的療效。本研究也對EPT亞組和替勃龍亞組進行了分析對比，兩亞組之間對于改善LHA并無顯著差異；然而，在兩亞組自身前后對比中，EPT亞組LHA的變化有差異，表明雌孕激素連續序貫治療對改善LHA可能有一定效果。

本研究具有一定的局限性：（1）本研究所有患者已生育，由于未生育女性數據相對較少，所以未進行比較；（2）本研究樣本量相對較小，會對結果產生一定的偏倚，并且未對患者BMI、年齡、孕產次進行分層，后續將繼續納入更多的樣本進行深入研究。

綜上所述，MHT聯合Kegel運動能夠改善SUI患者的盆底結構，并且明顯緩解輕中度SUI患者的臨床癥狀。臨床可以通過盆底三維超聲評估其治療效果，有助于更好地個體化用藥。

作者貢獻：高帥英提出研究思路，設計研究方案，處理數據，繪制圖表，撰寫文章初稿；楊慕坤負責調研研究的可行性，研究對象的選取、數據采集；孫明利負責論文修訂；白文佩負責最終版本修訂，對論文負責。

本文無利益沖突。