2-芳基喹唑啉衍生物的合成

李天宇,周忠澤,李淑芳,劉天宇,張習云,王洪林

(荊楚理工學院 化工藥學院,湖北 荊門 448000)

喹唑啉類化合物作為一種含氮類苯并嘧啶稠雜環化合物,其結構存在于多種天然生物活性物質之中,具有良好的抗腫瘤、抗病毒、抗氧化等生物活性[1-3]。

喹唑啉類化合物作為藥物研發中的優勢骨架結構,被廣泛用于抗腫瘤藥物的研究開發中。目前臨床上已有多個含喹唑啉骨架結構的抗腫瘤藥物,例如吉非替尼、拉帕替尼等[4-6]。研究表明,2-取代的喹唑啉酮衍生物具有降壓、 抗菌和抗癌等生物活性[7]。此外,有研究報告顯示,當喹唑啉類化合物2-位無取代時,易引起腎臟毒性[8-9]。基于此,2-位取代喹唑啉衍生物的設計合成引起了廣大科研工作者的關注。近年來,通過在喹唑啉2-位引入不同取代基,已有多種抗腫瘤活性分子被研究報道[10-12]。

對于2-取代喹唑啉類化合物的合成,從催化劑方面,早期有采用過渡金屬催化,如銅催化[13]、鈀催化[14]、釕催化[15]等。但金屬催化存在成本較大、后處理復雜、容易造成金屬殘留等問題。后期又發展了一系列無金屬催化合成2-取代喹唑啉衍生物。如,2016年Bhanage報道的鄰氨基芐胺和N-取代芐胺在分子碘催化下,合成喹唑啉化合物[16](圖1路線一);2017年,該課題組又發現了另一種碘催化制備喹唑啉的方法[17](圖1路線二)。以碘催化,反應條件溫和,且產物產率高。2021年,賴胤龍等以水為溶劑,以碘為催化劑,以鄰氨基芐胺和酮酸為原料制備2-芳基喹唑啉化合物[18](圖1路線三)。該反應使用無毒溶劑,對環境友好,產物產率高。2017年,Shen課題組以9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷-N-氧基自由基為催化劑[19](圖1路線四),以2-氨基芐胺和醛為原料,得到2-取代喹唑啉,該方法具有高效、簡單的特點,且2位取代基范圍較廣。2016年,Sen課題組以2- 碘酰基苯甲酸(IBX)為催化劑[20],以鄰氨基芐胺和醛反應,得到2-取代喹唑啉(圖1路線五),該方法具有反應條件溫和,原料來源廣泛的特點。2017年,Das以碘苯二乙酯為催化劑[21],以鄰氨基芐胺與醛、胺、醇、腈(圖1路線六)為原料,來制備2-取代喹唑啉。2018年,Malakar課題組在維生素B3[22]催化下,以鄰氨基芐胺和芐胺、醛、芐醇為原料,得到2-取代喹唑啉衍生物(圖1路線七),該方法具有原子經濟性高的特點。2018年,Cho課題組以鄰氨基芐胺和α,α,α-三鹵代甲苯來制備2-芳基喹唑啉[23](圖1路線八),該反應只需氫氧化鈉和氧氣,溶劑為水。該反應的優點是使用廉價的氫氧化鈉,且溶劑綠色環保。

圖1 喹唑啉類化合物合成路線

相比于金屬催化,無金屬催化具有反應條件溫和、反應底物來源廣泛、后處理簡單等特點。

從反應底物方面,也有多種反應底物,其中較多的是以鄰氨基芐胺為底物[24-25]和以鄰氨基芐醇為底物[26-27],大多都獲得了較好的收率。隨著2-取代喹唑啉類化合物越來越廣泛的應用,尋找高效、簡便的合成方法成為研究熱點。

本研究在查閱相關文獻基礎上,以鄰氨基芐胺為起始原料,和不同的芳基醛,在堿性條件下進行反應,得到2-芳基取代喹唑啉類化合物(圖2)。該反應無金屬催化劑,反應條件溫和,后處理相對簡單。

圖2 本文2-芳基喹唑啉化合物的合成路線

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

MP-100型熔點儀(溫度未經校正,山東海能公司);Bruker Avance 400 MHz型核磁共振儀(瑞士布魯克公司)。

所用試劑均為市售分析純或化學純試劑。

1.2 2-芳基喹唑啉的合成通法

在室溫條件下,向干燥的圓底燒瓶中依次加入20 mL乙腈、2-氨基芐胺(1a,1.0 mmol)和芳香醛(2a～2d,1.0 mmol),在80 ℃的油浴鍋中加熱回流攪拌,直至縮合完成(約2 h)。攪拌完成后,向反應液中加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.10 mmol),然后裝上冷凝管及氧氣球,將混合物在80 ℃氧氣條件下攪拌數小時,通過薄層色譜檢測反應,得粗產物。在反應完成之后,用硅膠柱色譜進行分離(V乙酸乙酯∶V石油醚=1∶3),旋蒸后得到目標產物(3a～3d)。

2-苯基喹唑啉(3a):黃色粉末,收率為93.1%。m.p.96.5～98.5 ℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.46(s,1H),8.62(dd,2H),8.08(d,1H),7.88～7.92(m,2H),7.50～7.62(m,4H)。

2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉(3b):淡黃色粉末,收率為90.4%。m.p.91.5～93.5 ℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.43(s,1H),8.58(d,2H),8.04(d,1H),7.87(t,2H),7.56(t,1H),7.04(dd,2H),3.91(S,6H)。

2-(4-氟苯基)喹唑啉(3c):類白色粉末,收率為92.3%。m.p.135～137 ℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.42(s,1H),8.62(m,2H),8.05(d,1H),7.89(t,2H),7.60(t,1H),7.20(m,2H)。

2-(4-羥基苯基)喹唑啉(3d):淡黃色粉末,收率為86.1%。m.p.197～197.5 ℃。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ:9.43(s,1H),8.05(d,1H),7.88～7.92(m,2H),7.59(t,1H),7.26(d,3H),6.97(d,2H)。

2 結果與討論

以制備化合物3a為模板反應,就溶劑、堿、投料比等反應條件對產物產率的影響進行了探討。

2.1 反應溶劑對反應產率的影響

按照上述合成通法,在整個反應中,分別采用了9種不同的溶劑,發現不同的溶劑對于反應的產率有較大影響。從實驗結果表明,當反應溶劑為乙腈時,產物產率最高為93.5%。具體結果見表1。

表1 反應溶劑對化合物3a產率的影響

2.2 堿對反應產率的影響

按照上述合成通法,在其他條件不變的情況下,以乙腈為溶劑,更換了堿的種類,包括無機堿和有機堿。考察對反應產率的影響,當堿為4-二甲氨基吡啶(DMAP)時,產物的產率最高為92.8%。具體結果見表2。

表2 堿對化合物3a產率的影響

2.3 投料比對反應產率的影響

在溶劑為乙腈,堿為4-二甲氨基吡啶(DMAP)時,考察了反應物投料比對反應產率的影響。最終發現,當反應物2-氨基芐胺和苯甲醛的投料比為1∶1.1時,目標產物產率最高為92.3%。具體實驗結果見表3。

表3 物料配比對收率的影響

根據上述優化反應條件的結果,最終選擇以乙腈為溶劑,以4-二甲氨基吡啶為堿,投料比為1∶1.1,來合成2-芳基喹唑啉衍生物。

2.4 反應底物擴展

以不同取代的苯甲醛和2-氨基芐胺作為反應底物,采用“一鍋法”的方式得到2-芳基喹唑啉衍生物。在研究過程中發現,不同取代的反應底物均可以得到較高產率的2-芳基喹唑啉衍生物,芳基上取代基的電子效應對實驗的結果影響不大。具體結果見表4。鑒于本實驗僅考察了4-取代苯甲醛類底物,并沒有考察苯甲醛其他位置的取代,以及取代2-氨基芐胺類化合物也沒有考察,所以得到目標產物種類較少,后期將進一步研究不同取代的2-氨基芐胺底物和不同位置取代苯甲醛類底物,以及考察取代基電子效應對于產率的影響。

表4 2-芳基喹唑啉衍生物

3 結論

本研究開發了一種簡單、新穎、高效的2-芳基喹唑啉的合成方法。在堿性條件下,以不同取代的苯甲醛和2-氨基芐胺作為反應底物,采用“一鍋法”的方式得到2-芳基喹唑啉衍生物。該反應具有操作簡單、反應條件溫和、反應時間短、反應效率高、無金屬等顯著優點。