血管活性藥物評分對膿毒性休克患者預后評估的價值

鄭秋萍，王 奇，劉歡歡，張 泓

（安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院急診內(nèi)科，安徽 合肥 230022）

最近一項研究顯示，全球膿毒癥發(fā)病率約4900 萬例/年[1]，膿毒癥院內(nèi)死亡率約27%，在重癥監(jiān)護室（Intensive Care Unit,ICU）接受治療的膿毒癥患者死亡率高達42%[2]。膿毒癥是因感染引起的免疫反應(yīng)失調(diào)，導致可危及生命的器官功能障礙。膿毒性休克是膿毒癥引起的循環(huán)衰竭和細胞代謝異常，是指膿毒癥患者出現(xiàn)持續(xù)低血壓，在充分的液體復蘇后仍需使用血管活性藥物維持平均動脈壓（Mean Arterial Pressure，MAP）≥65 mmHg及血乳酸水平＞2 mmol/L[3]。

優(yōu)化血流動力學是搶救膿毒性休克的基石性治療，但患者的低血壓狀態(tài)單純通過液體復蘇很難糾正，這時合理使用升壓藥物就尤為重要。使用血管活性藥和正性肌力藥是優(yōu)化血流動力學、避免過度液體復蘇的有效措施，可以改善組織器官的灌注，逆轉(zhuǎn)組織缺血缺氧。

實際臨床中，患者用藥劑量和種類常受醫(yī)生用藥習慣影響，其劑量量化標化問題未能很好解決，而通過量化標化可以減少不必要的復蘇液體量、改善預后。血管活性藥物評分（Vasoactive Inotropic Score,VIS）使用簡單公式標準化不同藥物的劑量、客觀量化心血管的支持程度，最早且較常應(yīng)用于預測心臟病術(shù)后患者死亡率。近年來部分研究將VIS 應(yīng)用于危重癥患者，旨在探究其對臨床患者死亡率的預測價值，目前此評分應(yīng)用于成人膿毒性休克相對較少。本研究擬進一步探究第1 個24 小時最大血管活性藥物評分（The first 24-hour Maximum Vasoactive Inotropic Score,VISmax24h）對膿毒性休克患者預后的評估能力。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為單中心、回顧性、隊列研究，收集安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院病案系統(tǒng)中的患者資料，共納入2020 年1 月至2022 年12 月入住ICU 的174 例膿毒性休克成人患者，隨訪28 天。納入標準：（1）確診為膿毒性休克，符合2016 版膿毒癥和膿毒性休克管理國際指南（sepsis 3.0）中的診斷標準；（2）年齡≥18 歲；（3）臨床資料完整；（4）確診膿毒性休克后24 h 內(nèi)使用血管活性藥物。排除標準：（1）年齡＜18 歲；（2）臨床數(shù)據(jù)不完整；（3）確診膿毒性休克后24 h 內(nèi)死亡；（4）失訪患者。

1.2 研究指標

收集膿毒性休克患者的信息，包括基線指標：性別、年齡、住院時間、ICU 滯留時間、機械通氣時間、持續(xù)性腎臟替代治療（Continuous Renal Replacement Therapy，CRRT）、CRP、白細胞計數(shù)、血小板、總膽紅素、中性粒細胞百分比、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、肌酐、尿酸、估算腎小球濾過率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）、血漿凝血酶原時間（Prothrombin Time，PT）、國際標準化比率（International Normalized Ratio，INR）、部分活化凝血酶時間（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）、MAP、高血壓病史、冠心病病史、糖尿病病史、慢性腎病、惡性腫瘤史、吸煙史。血管活性藥治療前指標 ：基礎(chǔ)乳酸值、入室24 h乳酸值、入室24 h 乳酸清除率。血管活性藥治療后指標：治療24 h 乳酸值、治療24 h 乳酸清除率、VISmax24h、VISmean24h、治療24 h 入量、治療24 h 出量、治療24 hGCS。

1.3 VIS

公式：VIS[4-5]=多巴胺[μg/（kg·min）]+多巴酚丁胺 [μg/（kg·min）]+10×米力農(nóng)[μg/（kg·min）]+50×左西孟旦[μg/（kg·min）]+100×腎上腺素[μg/（kg·min）]+100×去甲腎上腺素[μg/（kg·min）]+10000×血管加壓素[U/（kg·min）]。將患者確診后使用的血管活性藥物情況代入上述公式，每個小時計算一次，計算第1 個24 h 最大VIS 記為VISmax24 h；計算第1 個24 h 總VIS 后，取平均值記為VISmean24h。

1.4 研究方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件對本研究數(shù)據(jù)進行處理分析。使用Shapiro-Wilk 檢驗數(shù)據(jù)正態(tài)性，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示；連續(xù)性變量的組間比較采用秩和檢驗，分類變量比較采用卡方檢驗。對單因素分析有統(tǒng)計學意義的參數(shù)進行多因素Logistic 回歸模型分析，采用基于最大似然估計的向前逐步回歸法進行篩選。建立受試者操作特征曲線（Receiver Operating Characteristic Curve,ROC）生成截斷值，計算靈敏度、特異度，評估VISmax24h 對死亡率的預測價值。再根據(jù)VISmax24h 截斷值對高VIS 組、低VIS組進行單因素分析。P＜0.05 為差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料單因素分析

除去臨床資料不全、使用血管活性藥物不足24 小時及失訪患者，共納入174 例膿毒性休克成人患者。根據(jù)患者預后情況分為存活組（114 例）、死亡組（60 例） ，兩組在年齡、性別、CRP 等方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與存活組相比，死亡組的住院時間更短、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平較低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 VIS 及乳酸相關(guān)的單因素分析

死亡組的VISmax24h、VISmean24h、入室24 h 乳酸值、治療24 h 乳酸值均較存活組高，差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。死亡組的入室24 h 乳酸清除率、治療24 h乳酸清除率、治療24 h 出量、治療24hGCS 較存活組低，差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表2。

表2 兩組VIS 及乳酸相關(guān)資料比較

2.3 多因素Logistic 回歸分析

納入單因素有意義的變量，通過多因素Logistic 回歸分析，采用向前逐步回歸法進行篩選，發(fā)現(xiàn)VISmax24h可增加成人膿毒性休克患者28 天死亡的發(fā)生風險，具有統(tǒng)計學意義（OR=1.022，95%CI 1.012-1.032，P＜0.001）；較小的入室24 h 乳酸清除率、治療24hGCS、住院時間可增加成人膿毒性休克患者28 天死亡的發(fā)生風險，具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。見表3。

表3 多因素Logistic 回歸分析

2.4 VISmax24h、入室24 h 乳酸清除率、住院時間、治療24hGCS 對成人膿毒性休克患者28 d 死亡的預測價值

繪制ROC 曲線發(fā)現(xiàn)，174 例成人膿毒性休克患者的VISmax24h、入室24 h 乳酸清除率、治療24hGCS、住院時間對預測成人膿毒性休克患者死亡的曲線下面積（area under curve,AUC） 均＞0.5， 且P＜0.001。VISmax24h 預測成人膿毒性休克患者死亡的曲線下面積最大為0.838（95%CI 0.771 ～0.906），靈敏度0.733，特異度0.860，根據(jù)最大約登指數(shù)0.593，選擇VISmax24h 截斷值為51；入室24 h 乳酸清除率預測成人膿毒性休克患者死亡的AUC 為0.724（95%CI 0.640 ～0.809）；住院時間預測成人膿毒性休克患者死亡的AUC 為0.732（95%CI 0.655 ～0.809）；治療24hGCS 預測成人膿毒性休克患者死亡的AUC 為0.755（95%CI 0.682～0.829）。見表4、圖1。

圖1 膿毒性休克患者的ROC 曲線分析

表4 四種指標對于膿毒性休克患者預后的判斷價值

3 討論

膿毒癥生存運動指南建議測量膿毒性休克患者的乳酸水平[6]，雖然乳酸受多種因素影響，但乳酸清除率可以監(jiān)測膿毒性休克患者乳酸的動態(tài)變化指導液體復蘇[7]。本研究發(fā)現(xiàn)入室24 h 乳酸清除率越大，存活可能性越大。Nguyen 等[8]也發(fā)現(xiàn)，乳酸清除率較高的患者28 天死亡率降低。本研究顯示，較短的住院時間可增加成人膿毒性休克患者28 天死亡發(fā)生的風險，考慮死亡組患者病情較重短期內(nèi)容易死亡，而存活組患者治療反應(yīng)較好且從ICU 轉(zhuǎn)出后繼續(xù)治療所以住院時間較長，此結(jié)果與一項影響膿毒性休克預后因素的研究[9]相似。本研究還發(fā)現(xiàn)較小的治療24hGCS 可增加成人膿毒性休克患者28 天死亡發(fā)生的風險，可能由于死亡組患者昏迷程度更重。

VIS是根據(jù)應(yīng)用的血管活性藥物劑量計算的分數(shù)[5]，反映患者在住院期間死亡的風險。但有關(guān)VIS 不同的時間、適用疾病對危重癥患者生存期的預測能力尚無統(tǒng)一定論。有研究[10]發(fā)現(xiàn)，心臟移植術(shù)后24 小時內(nèi)的VISmax與1 年死亡率獨立相關(guān)。Haque 等人[11]的研究顯示，VIS 對兒童膿毒性休克死亡率具有較好的預測能力。國內(nèi)一項研究[12]和Musick 等[13]證實相較于VISmax48，VISmax24 能更準確地預測膿毒性休克患者的 28 天病死率。

有時臨床上患者血流動力學參數(shù)正常后，一些患者組織氧代謝仍然較差，可能是因為大劑量使用血管活性藥導致膿毒性休克相關(guān)的心血管功能障礙[14]，但還需進一步研究合并癥等對膿毒性休克的病理生理學影響[15]。在充分復蘇后，應(yīng)及時將血管活性藥滴定到最小有效劑量，避免過量使用導致血管麻痹及其他損害。VIS 可以為治療劑量靶點提供參考，且具有現(xiàn)成的血流動力學參數(shù)，不需要實驗室檢查、容易獲得。

目前VIS 較多用于術(shù)后患者及膿毒癥患兒，較少用于成人膿毒性休克。本研究結(jié)果顯示， VISmax24h 是成人膿毒性休克患者死亡的獨立危險因素，VIS 越高預后不良風險越高，且VISmax24h 曲線下面積最大，預測效能最好，與大多數(shù)研究結(jié)果一致。VISmax24h 為加強成人膿毒性休克的監(jiān)測提供了重要幫助，還可以更好地對患者進行個體化管理以改善預后。

此項研究也存在不足，例如ICU 患者病情的復雜決定了給藥的多樣性，而本研究只計算了評分中包含的血管活性藥，有部分藥物未納入。本研究樣本數(shù)量較少，還需進一步增大樣本量。

綜上所述，VISmax24h 能夠獨立、較準確地預測膿毒性休克患者的28 天死亡率。