以反復腹痛為主要表現的遺傳性血管性水腫1例并文獻復習

王暢暢，李 巍，董 翔，高亞東，2

1.武漢大學中南醫(yī)院過敏反應科（武漢 430071）

2.浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院變態(tài)反應（過敏）科（杭州 310003）

遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema，HAE）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，據估計約有1.5/100 000 人受HAE 困擾[1-2]。臨床上，HAE 患者常表現為反復發(fā)作的、局限性、自限性皮膚及黏膜下水腫，水腫可累及身體多個部位，最常見的部位包括四肢、顏面、生殖器、消化道及呼吸道黏膜[3]。胃腸道受累占臨床表現的80%，常與其他胃腸道疾病混淆，如闌尾炎、膽囊炎、胰腺炎和缺血性腸炎，因此，HAE 常被誤診誤治[4]。本文報告了1 例以反復腹痛為主要臨床表現的HAE 病例，通過分析該患者的臨床表現、實驗室檢查、影像學結果、治療方案及轉歸，并檢索相關文獻進行系統復習，以供臨床參考。

1 病例報告

患者，女性，36 歲，因反復腹痛3 年余，于2023 年8 月在武漢大學中南醫(yī)院就診。2020 年7 月，患者無明顯誘因出現腹痛，以臍周絞痛為主，無惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、血便等不適，外院腸鏡檢查未見明顯異常，后腹痛自行緩解，期間腹痛間斷發(fā)作，性質基本同前，偶伴惡心、嘔吐不適，3～5 天內均可自行緩解，遂未予特殊診治。2021 年10 月，患者腹痛再次發(fā)作，性質同前，伴嘔吐，外院腹部CT 提示中下腹小腸腸壁廣泛增厚伴腹盆腔積液，行剖腹探查術示右下腹部分小腸粘連、部分腸管明顯水腫、腸腔狹窄，遂行小腸部分切除術+腸粘連松解術，術后腹痛好轉出院。院外仍有間斷腹痛，曾給予小劑量激素、抗組胺藥、抗感染治療，均未見明顯改善。2023 年8 月24 日，患者腹痛再次發(fā)作，性質同前，外院檢查結果顯示：白細胞13.4×109/L，中性粒細胞百分比84.8%，腹部CT 局部小腸壁明顯增厚伴周圍滲出、腹水（圖1），小腸鏡檢查未見明顯異常（圖2）。為求明確診斷，患者遂于2023年8 月28 日來我院就診，既往無慢性病史，否認雌激素及血管緊張素轉化酶抑制（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）等特殊藥物使用史，體格檢查：體溫36.5℃，脈搏68 次/分鐘，呼吸19 次/分鐘，血壓110/61 mmHg，顏面、口唇皮膚正常，咽部無紅腫，腹平軟，有壓痛，無反跳痛，肝脾肋下未及，肝區(qū)及雙腎區(qū)叩痛（-），Murphy 征（-），移動性濁音陰性，雙下肢無水腫，其余查體無異常。

圖1 患者急性發(fā)作期腹部CTFigure 1.Abdomen CT during an acute attack of the patient

圖2 小腸鏡檢查結果Figure 2.Results of small intestine endoscopy

患者入院后完善相關檢查，實驗室檢查結果見表1，提示血液常規(guī)、肝腎功能、尿便常規(guī)等均未見明顯異常，超敏C 反應蛋白5.53 mg·L-1，補體C4 ＜0.073 5 g·L-1，自身免疫性抗體、ANCA 抗體譜未見異常，EB 病毒、巨細胞病毒、結核菌素試驗、結核T-SPOT、傳染病四項均未見異常。CT 小腸結腸造影示小腸各段管壁未見明顯增厚及腫塊、升結腸可見管腔稍擴張（圖3）。結合上述檢查結果，排除炎癥性腸病、腸結核、感染性疾病、腫瘤引起的腹痛，排除藥物、過敏、腎病或活動性免疫復合物性疾病所致水腫，高度懷疑HAE 診斷。遂進一步檢測C1 酯酶抑制物（complement 1 esterase inhibitor, C1-INH） 濃度及功能如下：C1- INH 功能＜7.0%（參考值范圍≥58.9%）；C1- INH 濃度15.12 μg·mL-1（參考值范圍81.46～291.29 μg·mL-1）；補體C4 濃度15.14 μg·mL-1（參 考值范圍72.85～372.95 μg·mL-1）。根據2021 版世界變態(tài)反應組織/歐洲變態(tài)反應與臨床免疫學會（WAO/EAACI）管理指南診斷標準[5]，患者確診為HAE，后續(xù)維持治療方案為拉那利尤單抗注射液，每兩周一次，每次300 mg。隨訪期間患者腹痛癥狀較前好轉，無反復發(fā)作，隨后進行家系調查，其一子一女的C1-INH 濃度和功能、C4 水平均明顯低于正常值。

表1 實驗室檢查結果Table 1.Results of laboratory test

圖3 CT小腸結腸造影Figure 3.Small intestine and colon enterography

2 討論

HAE 是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其主要發(fā)病機制為C1-INH 基因缺陷導致血漿C1- INH含量和（或）功能低下。當C1-INH 缺乏或功能不全時，激肽系統活性將失去調控，導致激肽水平增高，進而使血管通透性增加、血漿外滲，最終導致水腫發(fā)生[6]。根據其發(fā)病機制的不同，HAE 又被分為1 型（type 1 hereditary angioedema, HAE-1）和2型（type 2 hereditary angioedema, HAE- 2），HAE-1型患者C1-INH 濃度及功能均降低；HAE-2 型患者C1-INH 濃度正常或增高，但功能降低[5]。極少數HAE 患者C1- INH 濃度和功能均正常，稱為HAE- nC1- INH，目前國內尚未見報道[7]。

HAE 在臨床上主要以反復發(fā)作、難以預測的皮膚和粘膜下水腫為特征，其水腫常為自限性，一般持續(xù)3～5 天可自行緩解[8-9]。胃腸道受累是HAE 的重要特征，也是常見并發(fā)癥之一。胃腸道黏膜水腫會出現持續(xù)劇烈腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉等癥狀，常被誤診為急腹癥，導致不必要的腹部手術。腹痛在HAE 患者中發(fā)生率高達93%，據報道，高達80%的HAE 患者腹痛反復發(fā)作[10]。一項國外研究發(fā)現，在149 例HAE 患者的521 次腹痛發(fā)作中，49%的腹痛是唯一癥狀，且有腹部手術史的患者比例較高，包括闌尾切除術、膽囊切除術和子宮切除術[11]。一項納入107 例患者的中國隊列研究也發(fā)現，約70%的HAE 患者在水腫發(fā)作時出現腹部癥狀，主要表現為疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉和便秘，易誤診為胃腸炎和闌尾炎，其中24.7%患者接受了不必要的闌尾切除術或剖腹手術[12]。HAE 患者腹痛可表現為急性或反復性疼痛，發(fā)作前多有情緒激動、饑餓及勞累等誘因[13-14]。這些腹痛癥狀可持續(xù)多年而無任何相關的呼吸道或皮膚受累[15]。更為少見的HAE 患者表現為血便和腸套疊，國外一例病案報道提到，一位19 歲女學生因期末考試壓力誘發(fā)HAE，僅表現為急性腹痛，腹部CT 提示結腸受累導致腸套疊[16]。部分HAE 病例也有以月經及妊娠時出現腹水為主要表現，月經結束癥狀隨之消失[17]。HAE 的臨床表現具有很大的異質性，不同患者水腫發(fā)作時間、部位、嚴重程度等存在較大差異，甚至同一患者每次發(fā)病癥狀也不盡相同[4]。這使得HAE 的早期診斷、預防及個體化治療面臨巨大挑戰(zhàn)。

HAE 主要根據患者既往病史、臨床表現及補體學檢查進行診斷，C1-INH 功能低下和含量的減少是診斷本病的關鍵[18]。由于其罕見性和不同的臨床表現，HAE 的診斷具有挑戰(zhàn)性。既往的研究顯示，中國患者確診延遲12.6 年，歐洲和美國患者延遲8～10 年[7,19-20]。HAE 相關腹痛發(fā)作的識別更加困難，特別是以胃腸道水腫為主要或唯一臨床表現的患者。對于反復發(fā)作的腹痛且超聲或CT 可見腸壁水腫/腹水的患者，如伴以下任一情況應高度懷疑HAE：皮膚水腫史；呼吸道水腫史；陽性家族史；抗組胺藥、糖皮質激素、奧馬珠單抗和腎上腺素治療無效；兒童或青少年期發(fā)病；腫脹前有前驅癥狀或誘發(fā)因素；不伴風團[5]。補體C4 的測定可作為篩選實驗，在HAE發(fā)作期間補體C4 明顯降低[11]。一項隊列研究發(fā)現，8 226 例補體C4 降低的患者中有2 名確診為HAE，HAE 在補體C4 下降人群中的患病率為2.43/10 000[21]。因此，對于有臨床癥狀且合并補體C4 下降的HAE 患者，應予重點關注。HAE 急性期治療的主要目的是緩解癥狀，可給予C1- INH濃縮劑、緩激肽受體拮抗劑艾替班特和血漿激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽[22]。緩解期治療以預防為主，除針對某些可能的誘發(fā)因素采取保護措施外，還可以采用弱雄性激素達那唑、激肽釋放酶抑制劑拉那利尤單抗和抗纖溶制劑氨甲環(huán)酸治療[23]。既往研究表明，87%的HAE 患者在長期預防使用弱雄性激素達那唑治療后，腹痛發(fā)作次數及腹部癥狀的嚴重程度評分均較前明顯下降[12]。

綜上所述，HAE 臨床患病率較低，但現階段臨床醫(yī)師對HAE 的認識尚不足，HAE 極易被誤診誤治，確診周期長，因此其早期診斷仍然是一個重大挑戰(zhàn)。本文通過回顧性分析一例以反復腹痛為主要表現的HAE 患者的發(fā)病及診療經過，并檢索相關文獻進行討論，以期提高臨床醫(yī)師對HAE 的認識。