法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療腦梗死后血管性認(rèn)知障礙臨床研究*

宋 旭，楊漢文，黃杰英，王 芹，楊 姣，劉銀花△

（1. 濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272007； 2. 湘雅博愛(ài)康復(fù)醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410000； 3. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250001）

腦梗死為常見(jiàn)的腦血管疾病，患者以中老年為主，其患病率隨人口老齡化加劇呈上升趨勢(shì)［1］。患者除身體功能缺陷外，還會(huì)出現(xiàn)血管性認(rèn)知障礙（VCI）等非軀體功能異常［2］。VCI 發(fā)生的主要原因?yàn)槿毖鸬纳窠?jīng)細(xì)胞損傷，故治療應(yīng)以增加缺血區(qū)的腦供血為主［3］。目前，臨床常采用溶栓、抗血小板聚集、調(diào)血脂藥物等治療，雖能改善患者的語(yǔ)言表達(dá)能力和肢體麻木癥狀，但不能提高患者的認(rèn)知功能及有效防止血管性認(rèn)知損害［4-5］。法舒地爾和尤瑞克林可顯著改善腦梗死后VCI患者的神經(jīng)和認(rèn)知功能，對(duì)于VCI的防治有重要臨床意義［3，6］。尤瑞克林可生成激肽，從而擴(kuò)張腦部動(dòng)脈，使血流供應(yīng)恢復(fù)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，但其可能引起缺血再灌注損傷；法舒地爾是高效的Rho 激酶抑制劑，通過(guò)拮抗Rho激酶的活性減輕組織損傷，從而起到保護(hù)腦組織的作用。基于此，本研究中探討了法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林對(duì)腦梗死后VCI患者腦血流灌注、神經(jīng)電生理指標(biāo)及同型半胱氨酸（Hcy）的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《2016 中國(guó)血管性認(rèn)知障礙診療指導(dǎo)規(guī)范》［7］中VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；有腦梗死病史；年齡≥45歲；臨床資料完整。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病；伴先天性心臟病；重要內(nèi)臟功能不全；意識(shí)不清或認(rèn)知不全；伴全身感染性疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2020年6月至2022年12月收治的腦梗死后VCI患者116例，根據(jù)治療方法的不同分為觀察組（69 例）和對(duì)照組（47 例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)抗血小板聚集治療［阿司匹林腸溶片（每次300 mg，每日1 次）+ 硫酸氫氯吡格雷片（首次劑量300 mg，之后每次75 mg，每日1 次）］，以及注射用尤瑞克林（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065，規(guī)格為每支0.15 PNA）0.15 PNA，溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注（1 h 滴完），每日1 次；觀察組患者加予鹽酸法舒地爾注射液（山西普德藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103208，規(guī)格為每支2 mL∶30 mg）30 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注（30 min 滴完），每日2 次。兩組患者均持續(xù)治療2 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）腦血流灌注指標(biāo)。行頭顱CT 檢查，測(cè)定腦基底的腦血流量（CBF）、平均通過(guò)時(shí)間（MTT）及腦血容量（CBV）。2）神經(jīng)電生理指標(biāo)。采用肌電-誘發(fā)電位儀及腦電圖測(cè)定P300 波幅、P300 潛伏期、腦電波比值［（δ+θ）/（α+β）］。3）血清Hcy 水平。抽取患者空腹靜脈血3 mL，離心，取血清，采用循環(huán)酶法檢測(cè)，按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

療效判定［7-8］：顯效，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分升幅>70%；有效，臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)，MoCA評(píng)分升幅為30%～70%；無(wú)效，臨床癥狀未明顯好轉(zhuǎn)，或惡化，且MoCA評(píng)分升幅<30%。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察患者治療期間過(guò)敏、低血壓、腸胃道不適、肝功能受損等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表5。治療后，觀察組患者的Hcy水平為（10.12±2.51）μmol/L，顯著低于對(duì)照組的（14.16±2.75）μmol/L（t=8.186，P<0.001）。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者腦血流灌注指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of cerebral blood flow perfusion indexes between the two groups（ ± s）

表3 兩組患者腦血流灌注指標(biāo)比較（±s）Tab.3 Comparison of cerebral blood flow perfusion indexes between the two groups（ ± s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。表4同。Note：Compared with those before treatment，*P < 0.05 （for Tab.3 - 4）.

組別觀察組（n=69）對(duì)照組（n=47）t值P值CBF［mL/（100 g·min）］治療前15.67±4.37 16.23±5.14 0.631 0.530治療后24.68±7.76*20.12±8.11*3.051 0.003 MTT（s）治療前10.56±5.03 10.01±4.79 0.589 0.557治療后7.16±2.31*8.26±2.73*2.338 0.021 CBV（mL/100 mg）治療前1.81±0.29 1.76±0.27 0.937 0.351治療后2.76±0.37*2.49±0.49*3.379 0.001

表4 兩組患者神經(jīng)電生理指標(biāo)比較（±s）Tab.4 Comparison of neuroelectrophysiological indexes between the two groups（ ± s）

表4 兩組患者神經(jīng)電生理指標(biāo)比較（±s）Tab.4 Comparison of neuroelectrophysiological indexes between the two groups（ ± s）

組別觀察組（n=69）對(duì)照組（n=47）t值P值P300波幅（μV）治療前4.16±0.83 4.21±0.79 0.325 0.746治療后5.46±0.51*5.09±0.63*3.484 0.001 P300潛伏期（ms）治療前375.17±24.37 366.93±25.14 1.765 0.080治療后324.68±21.76*341.12±24.11*3.823<0.001（δ+θ）/（α+β）治療前3.01±0.37 2.97±0.49 0.501 0.618治療后0.98±0.27*1.17±0.34*3.346 0.001

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

腦梗死又稱缺血性腦卒中，為發(fā)病率、致殘率均較高的腦部血液循環(huán)障礙疾病，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量［9］。VCI 是腦梗死常見(jiàn)并發(fā)癥，其主要病因?yàn)榛颊吣X部血液灌注不足，會(huì)對(duì)其認(rèn)知功能和神經(jīng)功能產(chǎn)生較大的負(fù)面影響［10］。臨床研究表明，VCI 為可逆性疾病，對(duì)其采用有效的治療方法可改善患者的認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)功能缺損，提高其生活質(zhì)量水平及生活自理能力［11］。腦梗死患者發(fā)生VCI 時(shí)腦內(nèi)出現(xiàn)大量的氧自由基，可導(dǎo)致不飽和脂肪酸的氧化及細(xì)胞膜通透性的下降，從而對(duì)患者的腦組織造成損傷，故臨床以清除氧自由基為治療重點(diǎn)來(lái)保護(hù)VCI患者的腦組織功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，提示法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療腦梗死后VCI的臨床療效優(yōu)于單用尤瑞克林。分析原因，尤瑞克林主要化學(xué)成分為人尿激肽原酶，具有擴(kuò)張微血管及改善腦部血流灌注量的作用［12］；法舒地爾為蛋白激酶抑制劑，屬細(xì)胞內(nèi)鈣離子阻滯劑，可通過(guò)阻斷血管收縮發(fā)揮擴(kuò)張血管、抑制血管痙攣的作用［13］。法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林可改善腦梗死后VCI患者病變部位的血流灌注量，減輕其腦神經(jīng)功能的損傷。

腦梗死后VCI患者的腦血流灌注、神經(jīng)電生理指標(biāo)及血清Hcy 水平均會(huì)出現(xiàn)異常。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的CBF 和CBV 水平均顯著高于對(duì)照組，MTT 顯著短于對(duì)照組。提示法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林改善腦梗死后VCI患者的腦血流灌注異常情況效果更優(yōu)。有研究發(fā)現(xiàn)，法舒地爾可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶的合成，從而改善腦血流灌注水平［13-14］，與本研究結(jié)論一致。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的P300潛伏期及（δ + θ）/（α + β）水平均顯著低于對(duì)照組，P300波幅顯著大于對(duì)照組。提示法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林改善腦梗死后VCI患者的神經(jīng)電生理功能效果更佳。分析原因，法舒地爾能增強(qiáng)患者肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性，使其血管擴(kuò)張、平滑肌細(xì)胞舒張，改善微循環(huán)，從而修復(fù)被損傷后的周圍神經(jīng)細(xì)胞，改善神經(jīng)電生理功能［15-16］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的Hcy水平顯著低于對(duì)照組同期，提示法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林改善腦梗死后VCI 患者的血清Hcy 水平較單用尤瑞克林效果更佳。有研究發(fā)現(xiàn)，法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療可有效調(diào)節(jié)患者的血清Hcy水平，改善其認(rèn)知功能障礙及日常生活能力障礙［17-18］，與本研究結(jié)論相符。

綜上所述，法舒地爾聯(lián)合尤瑞克林治療腦梗死后VCI，可改善患者的腦血流灌注及神經(jīng)電生理功能指標(biāo)，降低Hcy水平。