乳腺非腫塊型病變粗針穿刺活檢病理學(xué)低估的危險因素分析

徐蕾 姚艷芝 胡小祥

乳腺非腫塊型病變（non-mass lesion，NML）是指乳腺病變在超聲圖像上無明確邊界，且在2 個及2 個以上不同超聲掃查方向上均不具有空間占位效應(yīng)的病灶。在超聲聲像圖上主要表現(xiàn)為片狀低回聲區(qū)、導(dǎo)管狀低回聲、結(jié)構(gòu)紊亂區(qū)、散在或簇狀分布微鈣化區(qū)，可見于導(dǎo)管原位癌、浸潤性導(dǎo)管癌、炎性病變、不典型增生、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、纖維囊性變、腺病等病理類型。早期乳腺癌、高風(fēng)險病灶常常表現(xiàn)為非腫塊型[1]，據(jù)報道，高達(dá)51.5%惡性NML 為導(dǎo)管原位癌[2]，因此NML 的準(zhǔn)確診斷有助于早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌或癌前病變，及時給予合理治療，從而改善患者的預(yù)后。目前，對乳腺NML 的超聲特征研究較少，且良、惡性NML 超聲征象存在重疊，NML 的超聲診斷效能不高[2-3]，其明確診斷多依賴于超聲引導(dǎo)下粗針穿刺活檢（ultrasound-guided core needle biopsy，US-CNB）。US-CNB 是目前術(shù)前明確乳腺病變性質(zhì)的主要手段，目前多數(shù)研究均證實了超聲引導(dǎo)下乳腺空芯針穿刺活檢的準(zhǔn)確性很高，但US-CNB 存在一定的病理學(xué)低估率[4-5]，尤其對于NML。據(jù)文獻(xiàn)報道，NML 穿刺病理學(xué)低估率明顯高于腫塊型病變[6]，導(dǎo)致NML 后續(xù)臨床治療決策的失誤，影響患者最佳治療方案的選擇，甚至錯失早期治療乳腺癌的機(jī)會。但目前NML 穿刺活檢低估的影響因素尚不明確，因此，本研究對乳腺NML 的臨床表現(xiàn)、聲像圖特征、穿刺相關(guān)因素等多因素進(jìn)行對比研究，探討NML 穿刺活檢病理學(xué)低估的影響因素。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧性收集2018 年3 月至2021 年12 月永康市第一人民醫(yī)院行超聲引導(dǎo)下空心針穿刺活檢的乳腺NML 患者293 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對乳腺病變?yōu)榉悄[塊型的認(rèn)定，2 位超聲醫(yī)師意見存在分歧；（2）對于US-CNB 提示良性病變者，患者未隨訪或隨訪時間不足1 年；（3）超聲檢查隨訪過程中，病灶體積增大超過20%或乳腺影像報告數(shù)據(jù)與系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分類升級但拒絕接受外科手術(shù)或行第2 次US-CNB 者。最終納入239 例女性患者239 個病變，患者年齡21～83 歲。根據(jù)術(shù)后病理與穿刺病理檢查結(jié)果分為病理學(xué)低估組28 個和未低估組211 個。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 所有患者均常規(guī)進(jìn)行臨床檢查、超聲檢查及US-CNB。臨床檢查包括NML 是否可觸及、局部疼痛、乳頭溢液等。

乳腺和腋窩淋巴結(jié)超聲檢查使用Mindary Resona7、GE E9 彩色多普勒超聲診斷儀，線陣高頻率探頭，頻率5～14 MHz。對NML 及同側(cè)腋窩淋巴結(jié)進(jìn)行全面掃查，并明確NML 超聲特征，包括病灶部位、大小、超聲類型、微鈣化、血流分級（Adler 分級法）、BI-RADS 分類、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)（以皮質(zhì)彌漫/局部增厚≥3 mm、淋巴結(jié)門部消失、實質(zhì)內(nèi)異常回聲、非淋巴門型血流作為異常淋巴結(jié)征象）。其中病變超聲類型參照Ko 等[7]的分型方法，根據(jù)NML 的超聲表現(xiàn)特征將其分為4 種類型：（1）超聲Ⅰ型，呈導(dǎo)管狀低回聲，表現(xiàn)為具有平行走向的導(dǎo)管狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)管低回聲區(qū)域伴或不伴有微鈣化；（2）超聲Ⅱ型，呈片狀低回聲區(qū)，表現(xiàn)為非導(dǎo)管分布片狀低回聲區(qū)域，片狀低回聲區(qū)域伴或不伴有微鈣化；（3）超聲Ⅲ型，呈結(jié)構(gòu)紊亂區(qū)，表現(xiàn)為垂直導(dǎo)管走向的結(jié)構(gòu)變形扭曲區(qū)；（4）超聲Ⅳ型，為聲影相關(guān)的NML，表現(xiàn)為片狀低回聲區(qū)域或結(jié)構(gòu)紊亂區(qū)伴相關(guān)的后方聲影；見圖1。

圖1 乳腺非腫塊型病變超聲分型的影像圖（A：超聲Ⅰ型，呈導(dǎo)管狀低回聲；B：超聲Ⅱ型，呈片狀低回聲區(qū)；C：超聲Ⅲ型，呈結(jié)構(gòu)紊亂區(qū)；D：超聲Ⅳ型，為聲影相關(guān)的非腫塊型病變）

參照“超聲引導(dǎo)乳腺病灶和區(qū)域淋巴結(jié)穿刺活檢專家共識與臨床操作意見”[8]，由2 位經(jīng)驗豐富的超聲科副主任醫(yī)師在超聲引導(dǎo)下采用14G 全自動空心針對NML 進(jìn)行活檢，以鈣化聚集區(qū)、極低回聲區(qū)、結(jié)構(gòu)異常紊亂區(qū)、血供異常豐富區(qū)作為病灶主要穿刺靶區(qū)，以180°扇形方向?qū)Σ≡钸M(jìn)行多點穿刺取材，獲取病變組織2～5 條，記錄每個病灶穿刺相關(guān)參數(shù)，包括多點取材（以每個病灶有效穿刺次數(shù)反映多點取材程度；以每次穿刺組織條長度≥0.5 cm 為1 次有效穿刺，且每次穿刺區(qū)域相互不重疊）及穿刺組織量（指所有穿刺組織條總長度）。

根據(jù)第1 次穿刺的病理檢查結(jié)果進(jìn)行不同處理，高危病變和原位癌患者接受外科手術(shù)，良性病變患者建議密切隨訪（穿刺后6、12 個月時超聲復(fù)查）或二次US-CNB；當(dāng)穿刺病理檢查結(jié)果與影像學(xué)檢查結(jié)果不相符，即“病理-影像”不一致者[9]行外科手術(shù)；隨訪過程中發(fā)現(xiàn)病灶體積增大或BI-RADS 分類升級，建議外科手術(shù)或二次穿刺，二次穿刺結(jié)果參照上述臨床處理方法。

將最終外科手術(shù)病理檢查結(jié)果與第1 次穿刺病理檢查結(jié)果對比，當(dāng)病變最初被US-CNB 診斷為良性病變、高危病變或原位癌，但后續(xù)的手術(shù)切除時被診斷為高危病變、原位癌或浸潤性癌時，將其定義為USCNB 病理學(xué)低估[10]。低估率=低估病例數(shù)/第1 次USCNB 總病例數(shù)×100%。對比低估組與未低估組兩組患者臨床表現(xiàn)、聲像圖特征和穿刺相關(guān)參數(shù)的差異。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、校正χ2檢驗或Fisher 確切概率法。將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素分析，采用多因素logistic 回歸分析確定與US-CNB 病理學(xué)低估相關(guān)的獨(dú)立影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 239 個NML 病理檢查結(jié)果 239 個NML 中，穿刺病理檢查結(jié)果提示良性病灶84 個，高危病灶16 個（包括導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤7 個、導(dǎo)管不典型增生5 個、硬化性腺病3 個、導(dǎo)管上皮柱狀細(xì)胞變1 個），原位癌64 個，浸潤癌75 個。US-CNB 提示高危病灶、原位癌、浸潤癌患者均行外科手術(shù)治療，良性病變中18 例行外科切除術(shù)，隨訪過程中2 例患者行二次US-CNB 后繼續(xù)隨訪，3 例患者行二次US-CNB 后行外科手術(shù)。239 個NML中28 個病灶出現(xiàn)穿刺病理學(xué)低估，總低估率為11.72%（28/239），其中4 個良性病灶升級為高危病灶，1 個良性病灶升級為浸潤癌，良性病灶低估率5.95%（5/84）；2 個高危病灶升級為導(dǎo)管原位癌，1 個升級為浸潤癌，高危病灶低估率18.75%（3/16）；20 個原位癌升級為浸潤癌，低估率為31.25%（20/64），其中11 個原位癌升級為原位癌伴微小浸潤，低估率為55.0%（11/20）。未低估組211 例，包括1 例US-CNB 提示浸潤癌，術(shù)后病理檢查結(jié)果為導(dǎo)管原位癌伴微小浸潤，1 例US-CNB 提示原位癌伴可疑微浸潤，術(shù)后病理檢查結(jié)果為原位癌。

2.2 兩組患者臨床表現(xiàn)、超聲特征、穿刺相關(guān)參數(shù)的比較 兩組患者年齡、病灶可觸及、乳頭溢液、病灶部位、大小、取材組織量的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；低估組與未低估組的病灶局部疼痛、超聲類型、血流分級、BI-RADS 分類、多點取材的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），低估組伴微鈣化的比例及伴腋窩異常淋巴結(jié)的發(fā)生率均高于未低估組（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床表現(xiàn)、超聲特征、穿刺相關(guān)參數(shù)的比較

2.3 NML 穿刺病理學(xué)低估的多因素分析 多因素logistic 回歸分析結(jié)果示，即超聲Ⅱ型、血流分級高、伴腋窩異常淋巴結(jié)為NML 發(fā)生US-CNB 病理學(xué)低估的危險因素，多點取材為其保護(hù)因素，見表2。

表2 病理學(xué)低估的多因素logistic 回歸分析

3 討論

NML 約占乳腺病變的9.21%，病理種類多，超聲表現(xiàn)多樣，良、惡性病變聲像圖特征存在交叉，容易發(fā)生誤診。超聲引導(dǎo)下穿刺活檢是術(shù)前明確NML 性質(zhì)的最主要手段，但乳腺NML 病變US-CNB 的一大問題是存在穿刺組織病理學(xué)低估。前期研究認(rèn)為，14G 空心針穿刺活檢診斷乳腺結(jié)節(jié)與術(shù)后病理具有較好的一致性[11]，可避免穿刺病理學(xué)低估等問題，且不增加出血、感染等并發(fā)癥發(fā)生率[12]。但本研究結(jié)果顯示，NML的US-CNB 病理學(xué)低估率仍高達(dá)11.72%，高于大部分腫塊型病變的研究結(jié)果[13-14]，這說明乳腺NML 存在較高的穿刺組織病理學(xué)低估風(fēng)險，尋找與NML 穿刺低估的相關(guān)因素，降低NML 穿刺活檢低估率，可避免因病理學(xué)低估影響患者診療方案的決策。

乳腺NML，尤其是超聲Ⅱ型病變，聲像圖表現(xiàn)通常缺乏特異性，病灶可疑惡性區(qū)域聲像圖無法精準(zhǔn)定位，使得穿刺靶目標(biāo)不明確，穿刺取樣組織偏倚大，易造成穿刺組織病理學(xué)低估。另外，NML 存在異質(zhì)性，通常導(dǎo)管普通型增生、非典型增生、原位癌、浸潤癌等多種成分同時存在，易導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生組織病理學(xué)升級。多點取材可能是降低上述風(fēng)險的重要手段。本研究采用病灶的有效穿刺次數(shù)來代表多點取材程度，結(jié)果提示，3 個、4 個有效穿刺取材的穿刺組織低估率明顯降低，5 個有效穿刺取材雖未呈現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義，但也呈降低穿刺低估率的趨勢。由此可見，多點取材可以有效降低NML 的穿刺低估率，為其保護(hù)因素。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者建議對NML 穿刺取樣應(yīng)≥3 次有效穿刺取材。

NML 血流分級為Ⅱ、Ⅲ級的穿刺組織低估率明顯高于血流0、Ⅰ級，且隨分級升高NML 低估風(fēng)險呈上升趨勢，這與Kulka 等[15]探討降低乳腺乳頭狀病變術(shù)前穿刺診斷低估研究結(jié)果類似，血流分級是鑒別NML 良、惡性的一個重要指標(biāo)，NML 惡性病變或高危病變血流分級較良性病變高[16]。因此，對血流分級高的NML 應(yīng)注意存在穿刺病理學(xué)低估的風(fēng)險。

Liu 等[5]、Park 等[17]在探討US-CNB 為導(dǎo)管原位癌的術(shù)后病理學(xué)升級相關(guān)的風(fēng)險因子中，發(fā)現(xiàn)伴有腋窩異常淋巴結(jié)者，術(shù)后組織病理學(xué)升級率明顯升高。本研究結(jié)果同樣提示腋窩淋巴結(jié)異常與NML 穿刺病理學(xué)低估相關(guān)，這可能與低估組中71.4%（20/28）為原位癌有關(guān)，因早期研究已證實腋窩異常淋巴結(jié)與導(dǎo)管原位癌存在浸潤成分顯著相關(guān)[18]。因此，對于導(dǎo)管原位癌伴腋窩異常淋巴結(jié)，推薦術(shù)前行腋窩淋巴結(jié)穿刺活檢，有助于發(fā)現(xiàn)已發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低估患者。對于高危病灶伴腋窩異常淋巴結(jié)，應(yīng)警惕組織病理學(xué)低估的可能，做好相應(yīng)的臨床處理預(yù)案。

目前，在導(dǎo)管原位癌病理學(xué)低估的研究中一些已經(jīng)確定的危險因素[5,17-19]，如病灶大小和可觸及性、疼痛、伴微鈣化和穿刺組織量等，在本研究中并未呈現(xiàn)出陽性結(jié)果。理論上，病灶越大，越容易出現(xiàn)病理學(xué)低估，但多點取材及充分取樣可能是避免該因素造成病理學(xué)低估的重要手段。可觸及性、疼痛、鈣化點的意義在前期不同研究中存在爭議[5,19]，本研究中這些因素未導(dǎo)致穿刺后病理學(xué)低估，這可能與不同研究的樣本量大小、病例納入標(biāo)準(zhǔn)、分析統(tǒng)計方法不同等因素有關(guān)。對于穿刺組織量，本研究采用了14G 穿刺針，取樣組織量較大，取材較為充足，有效的避免手術(shù)后病理學(xué)升級。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為單中心小樣本資料，病例選擇存在一定的偏倚，尤其是低估組中原位癌伴微小浸潤的比例偏高（55.0%）。其次，前期研究認(rèn)為，對US-CNB 良性病變，“病理-影像”不一致可發(fā)現(xiàn)大部分低估的患者，小部分患者在長時間隨訪中得以發(fā)現(xiàn)，長時間隨訪仍然是發(fā)現(xiàn)病變升級的重要手段，針對“病理-影像”一致US-CNB 良性病例，目前臨床多建議患者定期隨訪，在長時間隨訪中證實其真陰性[20]；本研究良性NML 超聲隨訪時長偏短（1年），可能遺漏小部分低估病例，后期研究應(yīng)適當(dāng)延長隨訪時間。

綜上所述，乳腺NML US-CNB 存在較高的病理學(xué)低估率。若NML 超聲表現(xiàn)為片狀低回聲區(qū)、血流分級高、伴有腋窩淋巴結(jié)異常，US-CNB 病理學(xué)低估風(fēng)險高，穿刺時應(yīng)注意病灶多點取材，且后續(xù)臨床處理上應(yīng)做好出現(xiàn)病理學(xué)低估的相應(yīng)預(yù)案。