小劑量阿帕替尼聯(lián)合XELOX 方案治療晚期結(jié)腸癌的療效△

孫楨，申小燕，方曉瑞

河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院腫瘤科，河南 許昌 461000

結(jié)腸癌是臨床常見(jiàn)的原發(fā)于結(jié)腸黏膜上皮的惡性腫瘤，其早期癥狀不明顯，疾病進(jìn)展期可出現(xiàn)便血、腹痛等臨床表現(xiàn)[1]。流行病學(xué)報(bào)道指出，中國(guó)結(jié)腸癌的發(fā)病率近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，其中男性發(fā)病率略高于女性[2]。手術(shù)是結(jié)腸癌的主要治療方法，早期結(jié)腸癌患者通過(guò)外科手術(shù)可達(dá)到根治目的，對(duì)于中晚期結(jié)腸癌患者，臨床通常采用以化療為核心的綜合治療模式以改善患者的生活質(zhì)量[3]。奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）方案是目前臨床發(fā)展較為成熟的化療方案，在結(jié)腸癌中應(yīng)用效果良好[4]。阿帕替尼屬于小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2 酪氨酸激酶抑制劑，可抑制腫瘤新生血管生成，單藥主要用于治療既往至少接受過(guò)2 種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者[5]。研究證實(shí)，阿帕替尼對(duì)于晚期結(jié)腸癌患者的預(yù)后具有一定的改善作用[6]。因此，本研究探討小劑量阿帕替尼聯(lián)合XELOX 方案治療晚期結(jié)腸癌的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018 年1 月至2022 年12 月河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院收治的晚期結(jié)腸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合晚期結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②生存期＞3 個(gè)月；③既往未接受過(guò)阿帕替尼或XELOX 方案治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②化療藥物過(guò)敏；③合并嚴(yán)重肝腎功能不全或活動(dòng)性出血；④免疫功能低下無(wú)法耐受本研究治療。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入108 例晚期結(jié)腸癌患者，按治療方案的不同分為對(duì)照組（n=52）與觀察組（n=56）。對(duì)照組中，男30 例，女22 例；年齡48～65 歲，平均（55.24±3.50）歲；病程1～6 年，平均（3.40±0.72）年；TNM 分期：ⅢB 期21 例，Ⅳ期31例。觀察組中，男35 例，女21 例；年齡45～70 歲，平均（54.72±3.45）歲；病程1～5 年，平均（3.51±0.85）年；TNM 分期：ⅢB 期26 例，Ⅳ期30 例。兩組患者性別、年齡、病程、TNM 分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)（2022-11-JKA56）。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用XELOX方案治療，第1天，給予奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注2 h；第1～14 天，給予卡培他濱片1000 mg/m2口服，每日2次，每次500 mg/m2，治療14 天后休息7 天，以21 天為一個(gè)療程，連續(xù)治療4 個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予小劑量阿帕替尼治療，甲磺酸阿帕替尼片250 mg 口服，每日餐后服用1 次，持續(xù)用藥4 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療效果：根據(jù)相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，目標(biāo)病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間＞1 個(gè)月為完全緩解（CR）；病灶長(zhǎng)徑總和縮小≥30%，且持續(xù)時(shí)間＞1個(gè)月為部分緩解（PR）；病灶長(zhǎng)徑總和增加＜20%或縮小＜30%為穩(wěn)定（SD）；病灶長(zhǎng)徑總和增加≥20%或有新病灶為進(jìn)展（PD）；客觀緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物與生長(zhǎng)因子水平：治療前后，分別采集兩組患者空腹靜脈血3 ml，以3500 r/min 離心后取上層血清，檢測(cè)兩組患者血清糖類抗原72-4（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。③腸道菌群：治療前后，分別采集兩組患者新鮮糞便0.5 g，以無(wú)菌生理鹽水稀釋10 倍后分別于選擇性培養(yǎng)基上進(jìn)行接種，采用平板活菌計(jì)數(shù)法檢測(cè)兩組患者腸道大腸桿菌、雙歧桿菌及乳桿菌水平。④不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)化療期間兩組患者胃腸道反應(yīng)、血壓升高、肝腎功能損傷、貧血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果的比較

觀察組患者客觀緩解率與疾病控制率分別為57.14%（32/56）、76.79%（43/56），均高于對(duì)照組患者的36.54%（19/52）、57.69%（30/52），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.593、4.487，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的治療效果[n（%）]*

2.2 腫瘤標(biāo)志物與生長(zhǎng)因子水平的比較

治療前，兩組患者CA72-4、MMP9 與VEGF 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CA72-4、MMP9 與VEGF 水平均較治療前降低，且觀察組患者CA72-4、MMP9 與VEGF 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者CA72-4、MMP9 與VEGF 水平的比較

2.3 腸道菌群水平的比較

治療前，兩組患者各腸道菌群水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者雙歧桿菌、乳桿菌水平均較治療前升高，大腸桿菌水平均較治療前降低，且觀察組患者雙歧桿菌、乳桿菌水平均高于對(duì)照組，大腸桿菌水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者腸道菌群水平的比較

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為14.29%（8/56），與對(duì)照組患者的9.62%（5/52）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.555，P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

晚期結(jié)腸癌的治療以化療為主，但單一化療方案療效有限，且不良反應(yīng)明顯，因此通常采用聯(lián)合化療方案進(jìn)行治療。目前臨床針對(duì)結(jié)腸癌應(yīng)用較多的治療方案為XELOX 方案，其優(yōu)勢(shì)在于用藥方便，方案中卡培他濱為口服藥物，患者可在家自行服藥，能夠縮短住院時(shí)間，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但其末梢神經(jīng)毒性明顯，在合并糖尿病等基礎(chǔ)疾病以及進(jìn)食困難的患者中適用性不高[9-10]。阿帕替尼是近年臨床討論較多的新型抗血管生成藥物，通過(guò)抑制VEGF表達(dá)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[11]。顧珈裔等[12]研究提出，阿帕替尼屬于臨床高效抗腫瘤藥物，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，控制腫瘤進(jìn)展。因此，分析阿帕替尼在晚期結(jié)腸癌中的應(yīng)用效果對(duì)其臨床治療具有較高的參考價(jià)值。

阿帕替尼已被證實(shí)在胃癌、乳腺癌等多種疾病治療中具有較高的安全性和應(yīng)用價(jià)值[13-14]。張博等[15]研究提出，阿帕替尼具有抑制結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移的作用，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞信號(hào)通路表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。本研究在常規(guī)XELOX方案的基礎(chǔ)上給予小劑量阿帕替尼聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，觀察組患者客觀緩解率與疾病控制率均高于對(duì)照組，與王珊珊等[16]報(bào)道結(jié)果一致，表明小劑量阿帕替尼聯(lián)合XELOX方案治療晚期結(jié)腸癌的短期療效明顯。CA72-4 是消化道腫瘤中常見(jiàn)的高分子量黏蛋白類抗原之一，在結(jié)腸癌中表達(dá)水平較高，可為結(jié)腸癌的臨床治療提供依據(jù)[17]。MMP9主要通過(guò)降解腫瘤細(xì)胞基底膜與細(xì)胞外基質(zhì)中膠原蛋白Ⅳ來(lái)參與腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移等過(guò)程[18-19]。既往研究證實(shí)，VEGF 表達(dá)水平與阿帕替尼的療效具有一定相關(guān)性[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清CA72-4、MMP9 與VEGF 水平均較治療前降低，且觀察組患者CA72-4、MMP9 與VEGF 水平均低于對(duì)照組，提示在XELOX 方案治療的基礎(chǔ)上給予小劑量阿帕替尼在改善患者血清腫瘤標(biāo)志物與VEGF水平方面療效更佳。田成和袁岸龍[21]報(bào)道，腸道微生物穩(wěn)態(tài)失衡可導(dǎo)致機(jī)體炎癥水平與致癌代謝產(chǎn)物水平升高，致使腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，通過(guò)觀察腸道菌群水平可一定程度上反映化療藥物療效。陳海彬等[22]報(bào)道也證實(shí)，結(jié)腸癌患者中存在明顯的腸道菌群水平失衡特征。本研究對(duì)兩組患者化療前后腸道大腸桿菌、雙歧桿菌與乳桿菌水平進(jìn)行檢測(cè)與對(duì)比發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者雙歧桿菌、乳桿菌水平均較治療前升高，大腸桿菌水平均較治療前降低，且觀察組患者雙歧桿菌、乳桿菌水平均高于對(duì)照組，大腸桿菌水平低于對(duì)照組，表明應(yīng)用小劑量阿帕替尼聯(lián)合XELOX方案治療晚期結(jié)腸癌患者對(duì)腸道菌群水平的影響較小，療效更佳。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，表明在XELOX方案的基礎(chǔ)上加用小劑量阿帕替尼未增加化療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，小劑量阿帕替尼聯(lián)合XELOX 方案治療晚期結(jié)腸癌的臨床療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用XELOX 方案，可有效降低患者血清CA72-4、MMP9 與VEGF 水平，提高臨床療效，可為晚期結(jié)腸癌的臨床治療提供參考。