腫瘤電場治療腦膠質(zhì)瘤的臨床研究進(jìn)展

宋昆 陳靈朝 秦智勇

秦智勇，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科副主任，主任醫(yī)師，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）神經(jīng)腫瘤專家委員會候任主任委員、中國醫(yī)師協(xié)會第二屆腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會副主任委員，中國膠質(zhì)瘤協(xié)作組第四屆副組長、中國膠質(zhì)瘤醫(yī)療質(zhì)量控制專家委員會副主委。2000年獲復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位；2004年12月—2006年1月在美國密西根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心從事博士后研究。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤顯微外科手術(shù)有較豐富的經(jīng)驗，尤其是膠質(zhì)瘤等惡性腫瘤的個體化綜合治療及新型物理治療方式研發(fā)。

作為主要負(fù)責(zé)人完成國家衛(wèi)健委課題（1項）、上海市科委課題（1項）、國家自然科學(xué)基金面上項目（1項）。曾獲“上海科技進(jìn)步獎三等獎”“教育部科技進(jìn)步獎二等獎”“中華醫(yī)學(xué)科技獎二等獎” “上海醫(yī)學(xué)科技獎一等獎”等。發(fā)表論文50余篇，其中SCI論文20余篇，在國際上首先報告新發(fā)中國膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腫瘤電場治療臨床研究結(jié)果。參編“現(xiàn)代神經(jīng)外科學(xué)”“神經(jīng)外科手術(shù)技巧”等專著。作為主要骨干參編 （編譯）“中國腦膠質(zhì)瘤診斷和治療指南”“NCCN指南-中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤”“膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤電場治療專家共識”“中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤診療指南”。作為副主編編寫 “神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤病例析評”、《中國腦膠質(zhì)瘤臨床管理指南》《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范臨床解讀》等。

作為主要負(fù)責(zé)人連續(xù)11年主辦國家級繼續(xù)教育項目“全國膠質(zhì)瘤診斷治療學(xué)習(xí)班”；連續(xù)兩年主辦國家級繼續(xù)教育項目“WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類指南規(guī)范化臨床應(yīng)用講習(xí)班”。

作者單位：200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科

通信作者：秦智勇

腫瘤電場治療（tumor treating fields，TTFields）是一種新興的腫瘤治療方案，通過產(chǎn)生中頻、低場強的交變電場，作用于增殖的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，具有無創(chuàng)傷，副作用小等特點，是繼手術(shù)、放療、藥物治療之后的第四種癌癥治療方法［1-4］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma，GBM）是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤，具有生存期短、易復(fù)發(fā)等特點。采用Stupp標(biāo)準(zhǔn)方案治療新診斷GBM患者，患者的中位總生存期（overall survival，OS）約為14.6個月［5］，而在輔助化療階段加入TTFields時，患者的OS可以延長到20.9個月［6］。基于TTFields在GBM領(lǐng)域的一系列研究，該方案目前已在國內(nèi)外獲批用于治療新診斷和復(fù)發(fā)GBM，同時TTFields也在惡性胸膜間皮瘤和肺癌等腫瘤中持續(xù)開展臨床研究［7］。

1TTFields的作用機制

TTFields具有多種抗腫瘤機制，其中最重要也是最早明確的機制是腫瘤細(xì)胞增殖過程中對有絲分裂的干擾［8］。帶負(fù)電荷的電子有向正極移動的特性，在均勻的交變電場中，帶電粒子會根據(jù)電場頻率在電場間來回震蕩，在不均勻的交變電場中則會因整體受力作用向場強高的地方移動，稱為介電泳效應(yīng)。在有絲分裂中期，TTFields破壞腫瘤細(xì)胞中微管的組裝，導(dǎo)致異常的有絲分裂紡錘體形成［3，9］；在分裂后期，TTFields干擾紡錘體在分裂溝的排列，導(dǎo)致細(xì)胞起泡、有絲分裂失敗和非對稱染色體分離［4，10］；在分裂末期，由于介電泳效應(yīng)，分裂細(xì)胞中的極性細(xì)胞器和大分子被推向電場強度較高的區(qū)域（分裂溝），進(jìn)一步干擾有絲分裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡［3-4］。除干擾有絲分裂外，TTFields還可以改變細(xì)胞骨架的組織和動力學(xué)，破壞腫瘤細(xì)胞的運動和遷移［11］，激活免疫系統(tǒng)并引起下游抗腫瘤免疫反應(yīng)［12］以及下調(diào)DNA損傷修復(fù)相關(guān)重要基因的表達(dá)［13-14］。TTFields的多種抗腫瘤機制也為TTFields聯(lián)合放療、化療、免疫治療和抗血管治療提供了理論基礎(chǔ)。

2TTFields的臨床研究

TTFields的首次人體試驗是EF-02研究［15］。該研究納入的患者腫瘤類型包括乳腺癌、惡性黑色素瘤、胸膜間皮瘤和GBM。患者接受100～200 kHz、場強0.7 V/cm的TTFields療法2～4周，入組的6例患者中1例原發(fā)乳腺癌皮膚轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)了部分緩解；TTFields的耐受性良好，依從性高達(dá)80%。唯一報告的不良反應(yīng)是1級皮膚刺激，通過重新放置電極以及局部用皮質(zhì)激素軟膏可緩解該癥狀。這項試驗證實了TTFields的安全性和臨床可行性。在EF-07的GBM預(yù)試驗中入組了10例新診斷GBM患者和10例復(fù)發(fā)性GBM患者［16-17］。新診斷GBM患者術(shù)后接受放療及替莫唑胺（temozolomide，TMZ）輔助化療，在TMZ維持治療的同時接受TTFields治療，而復(fù)發(fā)GBM患者僅接受TTFields作為挽救性治療。研究結(jié)果顯示接受TMZ和TTFields聯(lián)合治療的新診斷GBM患者中位無進(jìn)展生存時間（progression-free survival，PFS）為155周，中位OS超過39個月，遠(yuǎn)超同期對照患者中位PFS 31周以及歷史對照患者OS約14.7個月；僅接受TTFields治療的復(fù)發(fā)GBM患者中位疾病進(jìn)展時間（time to disease progression，TTP）為26.1周，中位OS為62.2周，為歷史對照中的兩倍多。兩組患者均未觀察到TTFields相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，唯一的TTFields相關(guān)不良反應(yīng)為皮炎，且在局部激素藥物使用或重新定位電極或治療中終止后改善及完全消退。該研究初步證實了TTFields在新診斷和復(fù)發(fā)GBM患者治療中的有效性和安全性。在EF-11的Ⅲ期臨床研究中，Stupp等［18］進(jìn)一步評估了TTFields在復(fù)發(fā)GBM患者中的療效。該研究共入組了來自7個國家28家機構(gòu)的237例既往接受過放療的復(fù)發(fā)GBM患者，隨機分組后有120例接受TTFields治療，有117例接受醫(yī)生選擇的最佳化療方案。結(jié)果顯示與對照化療組相比，TTFields組的死亡風(fēng)險比（hazard ratio，HR）低于1.0，表明TTFields可能至少與化療等效；TTFields組和對照組的中位PFS分別為2.2個月和2.1個月，中位OS分別為6.6個月和6.0個月，盡管無顯著性差異，但該研究顯示出TTFields的獲益趨勢，同時在TTFields組顯示出更高的影像緩解率。在不良反應(yīng)方面，與既往研究一致，TTFields組僅為頭皮輕度至中度皮炎，而化療組在胃腸道、血液學(xué)和感染性不良反應(yīng)明顯多于TTFields組。TTFields組患者的認(rèn)知和情感功能更佳。在EF-11的事后分析中［19］，研究者發(fā)現(xiàn)使用TTFields/化療超過1個月的患者中，TTFields組的患者相較于化療組存在明顯的生存獲益（中位OS 7.8個月vs.6.0個月，P=0.009 3）；根據(jù)患者依從性分組（75%，18 h），依從性越高的患者OS越長（中位OS 7.7個月vs 4.5個月，P=0.042）。基于EF-11研究，TTFields療法首次獲批用于治療復(fù)發(fā)性GBM。對于新診斷GBM患者，Stupp等［6，20］開展的EF-14的Ⅲ期臨床研究，顯示TTFields顯著改善了患者生存。該臨床研究共入組695例新診斷GBM患者，經(jīng)過2∶1的隨機分組，其中466例患者在TMZ維持治療階段接受了TTFields治療，229例患者僅接受TMZ維持治療。研究結(jié)果顯示維持治療階段加入TTFields治療的患者，中位PFS為6.7個月，中位OS為20.9個月；僅接受TMZ維持治療的患者中位PFS為4.0個月，中位OS為16.0個月。兩組患者在PFS和OS均具有顯著性差異（P＜0.001），而不良反應(yīng)總體發(fā)生率、分布和嚴(yán)重程度情況類似，TTFields組僅在皮膚不良反應(yīng)方面發(fā)生率更高，52%的患者出現(xiàn)輕度至中度皮膚不良反應(yīng)，2%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重（3級）皮膚不良反應(yīng)。EF-14也進(jìn)行了多項事后分析［21-23］，其中依從性分析顯示，當(dāng)患者依從性超過90%（每天佩戴22 h以上）時，患者的5年生存率達(dá)到了29.3%；依從性≥75%是OS的獨立預(yù)測因素。基于EF-14研究數(shù)據(jù)，TTFields療法已獲批用于新診斷GBM患者的治療。

3TTFields的真實世界驗證

自TTFields療法獲批上市后，國內(nèi)外已有多項研究在真實世界驗證了該療法的安全性和有效性。施文寅等［24］對2011年10月—2019年2月的11 029例腦腫瘤患者使用TTFields的上市后真實世界安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總分析，其中包括53%的新診斷GBM患者和39%的復(fù)發(fā)GBM患者。根據(jù)當(dāng)時的世界衛(wèi)生組織分類標(biāo)準(zhǔn)，還包含了部分間變性星形細(xì)胞瘤/少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者以及其他腦腫瘤患者。患者大多數(shù)是成年人（73%），也包含老年患者（26%）和兒童（1%）。最常見的TTFields治療相關(guān)的不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)，且大多數(shù)皮膚不良反應(yīng)都是輕度/中度且可控制的，僅有27例（＜1%）患者發(fā)生了TTFields治療相關(guān)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)。所有患者亞組中，只有0～1% 的患者發(fā)生TTFields治療相關(guān)的生活質(zhì)量（quality of life，QOL）下降。Goldman等［25］分析了81例TTFields在兒童惡性腦腫瘤患者的上市后安全性數(shù)據(jù)，腫瘤類型包括間變性星形細(xì)胞瘤、間變性室管膜瘤、GBM、非典型腦膜瘤、多形性黃色星形細(xì)胞瘤和其他高級別膠質(zhì)瘤等。兒童患者無論按年齡分層或按診斷分層安全性保持一致，均未發(fā)生TTFields治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。Oberheim-Bush等［26］分析了TTFields上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)中的156例接受了腦室-腹腔（ventriculo-peritoneal，VP）分流術(shù)的GBM患者的安全性數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，對于腦積水需行VP分流術(shù)的GBM患者，聯(lián)合TTFields的安全性良好，不良反應(yīng)可控，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。TTFields的有效性也在真實世界中得到了驗證。EF-19研究［27］比較了真實世界登記的復(fù)發(fā)GBM患者單獨使用TTFields與醫(yī)生選擇標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性與安全性。意向性治療人群中TTFields單一治療復(fù)發(fā)GBM與醫(yī)生選擇標(biāo)準(zhǔn)治療人群的OS獲益相當(dāng)（7.4個月vs 6.4個月），符合方案集人群的OS獲益顯著優(yōu)于醫(yī)生選擇標(biāo)準(zhǔn)治療人群（8.1個月 vs 6.4個月）。TTFields組的不良事件發(fā)生率為67%，低于標(biāo)準(zhǔn)治療組的95%。從2004年8月—2021年8月期間布拉格Na Homolce醫(yī)院接受TTFields治療新診斷GBM患者18年使用經(jīng)驗表明［28］，TTFields治療組相比對照組具有更好的PFS和OS獲益（中位PFS分別為19.75個月vs 12.45個月；中位OS分別為31.67個月vs 24.80個月）。該中心在真實世界常規(guī)臨床診治的36例患者均能夠達(dá)到良好的依從性，中位數(shù)為82%，這部分患者相比使用率偏低的患者中位PFS顯著延長。值得注意的是，該中心有3例患者在初次手術(shù)后隨訪長達(dá)16～18年。來自復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院的新診斷GBM患者使用TTFields的回顧性數(shù)據(jù)分析顯示［29］，63例TTFields治療組患者的中位PFS為16個月，顯著高于204例對照組患者中的11個月；TTFields組患者的中位OS為21.8個月，顯著高于對照組中的15個月。這也是迄今為止中國最大的單中心TTFields在新診斷GBM患者中的療效驗證。來自中山大學(xué)腫瘤防治中心的24例接受TTFields治療的新診斷及復(fù)發(fā)GBM患者的回顧性分析結(jié)果顯示［30］，中位隨訪時間5.3個月中，15例復(fù)發(fā)患者的中位PFS為5.9個月，中位OS為8.5個月；9例新診斷患者的中位PFS和OS均為10.7個月。主要不良反應(yīng)為1級和2級皮膚不良反應(yīng)，無3～4級不良反應(yīng)，87.5%的患者健康相關(guān)QOL穩(wěn)定。來自中南大學(xué)湘雅醫(yī)院的93例新診斷和復(fù)發(fā)GBM患者的回顧性分析結(jié)果顯示［31］，在新診斷GBM患者中TTFields治療組患者中位PFS為15.3個月，中位OS為24.8個月，而未接受TTFields治療的對照組中分別為10.6個月和18.6個月，具有顯著性差異；TTFields 組的1年P(guān)FS率為 67.3%，明顯優(yōu)于EF-14研究報告的結(jié)果（1年P(guān)FS<40%），這可能與該研究中患者依從性更高有關(guān)。該回顧性隊列中復(fù)發(fā)GBM患者中TTFields治療組與對照組的PFS與OS無顯著性差異，與EF-11研究結(jié)果一致。總共26例TTFields治療組患者中，22例健康相關(guān)QOL穩(wěn)定，2例有所改善，皮膚不良反應(yīng)均可以通過局部用藥控制。

4TTFields與其他療法的聯(lián)合

由于TTFields具有多種抗腫瘤機制，TTFields與其他療法聯(lián)合使用可能會起到協(xié)同作用。SPARE研究［32］探索了在GBM患者同步放化療階段聯(lián)合使用TTFields治療的安全性和療效。該研究結(jié)果顯示TTFields聯(lián)合同步放化療時患者未出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)，未發(fā)生TTFields相關(guān)毒性導(dǎo)致的放療中斷，整體安全性良好，中位PFS為9.3個月，中位OS為15.8個月。既往幾項免疫治療單藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在GBM中的臨床研究均未達(dá)到研究主要終點［33-35］。免疫治療在GBM領(lǐng)域存在巨大困境，一項代號為2-THE-TOP的研究再次聚焦到GBM的免疫治療［36］。這項TTFields+TMZ+帕博利珠單抗輔助治療新診斷GBM的Ⅱ期臨床研究納入了26例新診斷的GBM患者，以匹配后的歷史病例對照的PFS為主要終點，研究的最終結(jié)果顯示三聯(lián)方案相較于對照組在PFS和OS上均顯著提高（PFS 12.0個月vs 5.8個月，P=0.031 7；OS 24.8個月vs 14.7個月，P=0.007 4）。TTFields的聯(lián)合使用再次給免疫治療GBM帶來新希望。

5TTFields的經(jīng)濟學(xué)分析

除安全性和療效外，部分學(xué)者也從經(jīng)濟學(xué)角度評價了TTFields在GBM治療中的前景［37-38］。Xiang等［39］基于醫(yī)療保健系統(tǒng)視角，首次利用中國人群真實世界數(shù)據(jù)構(gòu)建分區(qū)生存模型（partitioned survival model，PSM），全面評估了TTFields+TMZ對比TMZ在治療新診斷GBM患者的經(jīng)濟性。該研究顯示，相比TMZ單獨治療，TTFields聯(lián)合治療能夠延長患者2.99個質(zhì)量調(diào)整生命年（quality adjusted life years，QALYs），增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）小于中國3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值，具有一定的經(jīng)濟性；概率敏感性分析結(jié)果顯示TTFields聯(lián)合療法為經(jīng)濟優(yōu)勢方案的概率為71.0%，證明該研究經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果較為穩(wěn)健，該研究為GBM患者的臨床治療、價值定價以及醫(yī)保決策等提供經(jīng)濟學(xué)依據(jù)。此外，目前國內(nèi)已有多個省級或市級政府指導(dǎo)的區(qū)域定制商業(yè)健康保險計劃已納入TTFields報銷范圍，為GBM患者的治療帶來更多可及性。

6展望

回顧以上研究，TTFields的多項臨床試驗和真實世界數(shù)據(jù)已經(jīng)證實該療法在GBM治療中的療效和安全性優(yōu)勢。國內(nèi)外也有多項TTFields聯(lián)合傳統(tǒng)治療方案的研究正在進(jìn)行，包括部分國產(chǎn)設(shè)備的臨床試驗。除腦腫瘤外，TTFields在肺癌、胰腺癌、卵巢癌和肝癌等領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行，并取得了積極結(jié)果［40］。期待未來將有更多的數(shù)據(jù)揭示TTFields的作用機制，驗證TTFields的臨床療效，為腫瘤患者帶來更多的生存獲益。然而，部分研究者也提出了治療響應(yīng)的異質(zhì)性和耐受性問題，包括設(shè)備的便攜性也是未來需要考慮優(yōu)化的方向。

作為一種能與現(xiàn)有腫瘤治療方案高度兼容的治療方式，TTFields具有廣闊的應(yīng)用前景，同時這項新興技術(shù)仍存在許多未知，尚需深入研究和不斷優(yōu)化。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻(xiàn)］

［1］Rominiyi O，Vanderlinden A，Clenton SJ，et al.Tumour treating fields therapy for glioblastoma：current advances and future directions［J］.Br J Cancer，2021，124（4）：697-709.

［2］Ibn Essayed W，Jarvis CA，Bernstock JD，et al.Positioning transclival tumor-treating fields for the treatment of diffuse intrinsic pontine gliomas［J］.Life，2023，13（3）：601.

［3］Gutin PH，Wong ET.Noninvasive application of alternating electric fields in glioblastoma：a fourth cancer treatment modality［J］.Am Soc Clin Oncol Educ Book，2012：126-131.

［4］Mun EJ，Babiker HM，Weinberg U，et al.Tumor-treating fields：a fourth modality in cancer treatment［J］.Clin Cancer Res，2018，24（2）：266-275.

［5］Stupp R，Mason WP，van den Bent MJ，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma［J］.N Engl J Med，2005，352（10）：987-996.

［6］Stupp R，Taillibert S，Kanner A，et al.Effect of tumor-treating fields plus maintenance temozolomide vs maintenance temozolomide alone on survival in patients with glioblastoma：a randomized clinical trial［J］.JAMA，2017，318（23）：2306-2316.

［7］Ceresoli GL，Aerts JG，Dziadziuszko R，et al.Tumour Treating Fields in combination with pemetrexed and cisplatin or carboplatin as first-line treatment for unresectable malignant pleural mesothelioma（STELLAR）：a multicentre，single-arm phase 2 trial［J］.Lancet Oncol，2019，20（12）：1702-1709.

［8］Kirson ED，Gurvich Z，Schneiderman R，et al.Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields［J］.Cancer Res，2004，64（9）：3288-3295.

［9］Giladi M，Schneiderman RS，Voloshin T，et al.Mitotic spindle disruption by alternating electric fields leads to improper chromosome segregation and mitotic catastrophe in cancer cells［J］.Sci Rep，2015，5：18046.

［10］Gera N，Yang A，Holtzman TS，et al.Tumor treating fields perturb the localization of septins and cause aberrant mitotic exit［J］.PLoS One，2015，10（5）：e0125269.

［11］Voloshin T，Schneiderman RS，Volodin A，et al.Tumor treating fields（TTFields） hinder cancer cell motility through regulation of microtubule and acting dynamics［J］.Cancers，2020，12（10）：3016.

［12］Voloshin T，Kaynan N，Davidi S，et al.Tumor-treating fields（TTFields） induce immunogenic cell death resulting in enhanced antitumor efficacy when combined with anti-PD-1 therapy［J］.Cancer Immunol Immunother，2020，69（7）：1191-1204.

［13］Karanam NK，Srinivasan K，Ding LH，et al.Tumor-treating fields elicit a conditional vulnerability to ionizing radiation via the downregulation of BRCA1 signaling and reduced DNA double-strand break repair capacity in non-small cell lung cancer cell lines［J］.Cell Death Dis，2017，8（3）：e2711.

［14］Karanam NK，Ding LH，Aroumougame A，et al.Tumor treating fields cause replication stress and interfere with DNA replication fork maintenance：implications for cancer therapy［J］.Transl Res，2020，217：33-46.

［15］Salzberg M，Kirson E，Palti Y，et al.A pilot study with very low-intensity，intermediate-frequency electric fields in patients with locally advanced and/or metastatic solid tumors［J］.Onkologie，2008，31（7）：362-365.

［16］Kirson ED，Dbaly＇ V，Tovarys F，et al.Alternating electric fields arrest cell proliferation in animal tumor models and human brain tumors［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2007，104（24）：10152-10157.

［17］Kirson ED，Schneiderman RS，Dbaly＇ V，et al.Chemotherapeutic treatment efficacy and sensitivity are increased by adjuvant alternating electric fields（TTFields）［J］.BMC Med Phys，2009，9：1.

［18］Stupp R，Wong ET，Kanner AA，et al.NovoTTF-100A versus physicians choice chemotherapy in recurrent glioblastoma：a randomised phase III trial of a novel treatment modality［J］.Eur J Cancer，2012，48（14）：2192-2202.

［19］Kanner AA，Wong ET，Villano JL，et al.Post Hoc analyses of intention-to-treat population in phase III comparison of NovoTTF-100ATM system versus best physicians choice chemotherapy［J］.Semin Oncol，2014，41（Suppl 6）：S25-S34.

［20］Stupp R，Taillibert S，Kanner AA，et al.Maintenance therapy with tumor-treating fields plus temozolomide vs temozolomide alone for glioblastoma：a randomized clinical trial［J］.JAMA，2015，314（23）：2535-2543.

［21］Kim CY，Paek SH，Nam DH，et al.Tumor treating fields plus temozolomide for newly diagnosed glioblastoma：a sub-group analysis of Korean patients in the EF-14 phase 3 trial［J］.J Neurooncol，2020，146（3）：399-406.

［22］Toms SA，Kim CY，Nicholas G，et al.Increased compliance with tumor treating fields therapy is prognostic for improved survival in the treatment of glioblastoma：a subgroup analysis of the EF-14 phase III trial［J］.J Neurooncol，2019，141（2）：467-473.

［23］Kesari S，Ram Z，Trial Investigators EF1 4.Tumor-treating fields plus chemotherapy versus chemotherapy alone for glioblastoma at first recurrence：a post hoc analysis of the EF-14 trial［J］.CNS Oncol，2017，6（3）：185-193.

［24］Shi WY，Blumenthal DT，Oberheim Bush NA，et al.Global post-marketing safety surveillance of Tumor Treating Fields（TTFields） in patients with high-grade glioma in clinical practice［J］.J Neurooncol，2020，148（3）：489-500.

［25］Goldman S，Margol A，Hwang EI，et al.Safety of Tumor Treating Fields（TTFields） therapy in pediatric patients with malignant brain tumors：post-marketing surveillance data［J］.Front Oncol，2022，12：958637.

［26］Oberheim-Bush NA，Shi WY，McDermott MW，et al.The safety profile of Tumor Treating Fields（TTFields） therapy in glioblastoma patients with ventriculoperitoneal shunts［J］.J Neurooncol，2022，158（3）：453-461.

［27］Zhu JJ，Goldlust SA，Kleinberg LR，et al.Tumor Treating Fields（TTFields） therapy vs physicians choice standard-of-care treatment in patients with recurrent glioblastoma：a post-approval registry study（EF-19）［J］.Discov Oncol，2022，13（1）：105.

［28］Vymazal J，Kazda T，Novak T，et al.Eighteen years experience with tumor treating fields in the treatment of newly diagnosed glioblastoma［J］.Front Oncol，2023，12：1014455.

［29］Chen C，Xu H，Song K，et al.Tumor treating fields combine with temozolomide for newly diagnosed glioblastoma：a retrospective analysis of Chinese patients in a single center［J］.J Clin Med，2022，11（19）：5855.

［30］楊群英，郭琤琤，鄧美玲，等.腫瘤電場治療高級別腦膠質(zhì)瘤的初步療效和安全性分析［J］.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2021，20（6）：564-570.

［31］She L，Gong X，Su L，et al.Effectiveness and safety of tumor-treating fields therapy for glioblastoma：a single-center study in a Chinese cohort［J］.Front Neurol，2023，13：1042888.

［32］Miller R，Song A，Ali A，et al.Scalp-sparing radiation with concurrent temozolomide and tumor treating fields（SPARE） for patients with newly diagnosed glioblastoma［J］.Front Oncol，2022，12：896246.

［33］Reardon DA，Brandes AA，Omuro A，et al.Effect of nivolumab vs bevacizumab in patients with recurrent glioblastoma：the CheckMate 143 phase 3 randomized clinical trial［J］.JAMA Oncol，2020，6（7）：1003-1010.

［34］Omuro A，Brandes AA，Carpentier AF，et al.Radiotherapy combined with nivolumab or temozolomide for newly diagnosed glioblastoma with unmethylated MGMT promoter：an international randomized phase III trial［J］.Neuro-oncology，2023，25（1）：123-134.

［35］Lim M，Weller M，Idbaih A，et al.Phase III trial of chemoradiotherapy with temozolomide plus nivolumab or placebo for newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter［J］.Neuro-oncology，2022，24（11）：1935-1949.

［36］Tran DD，Ghiaseddin AP，Chen DD，et al.Final analysis of 2-THE-TOP：a phase 2 study of TTFields（Optune） plus pembrolizumab plus maintenance temozolomide（TMZ） in patients with newly diagnosed glioblastoma［J］.J Clin Oncol，2023，41（16_suppl）：2024.

［37］Bernard-Arnoux F，Lamure M，Ducray F，et al.The cost-effectiveness of tumor-treating fields therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma［J］.Neuro-oncology，2016，18（8）：1129-1136.

［38］Guzauskas GF，Pollom EL，Stieber VW，et al.Tumor treating fields and maintenance temozolomide for newly-diagnosed glioblastoma：a cost-effectiveness study［J］.J Med Econ，2019，22（10）：1006-1013.

［39］Xiang Y，Xu Z，Zhou S，et al.EE90 cost-effectiveness analysis of tumor treating fields in the treatment of newly diagnosed glioblastoma based on real-world data［J］.Value Health，2023，26（6）：S76.

［40］Leal T，Kotecha R，Ramlau R，et al.Tumor Treating Fields therapy with standard systemic therapy versus standard systemic therapy alone in metastatic non-small-cell lung cancer following progression on or after platinum-based therapy（LUNAR）：a randomised，open-label，pivotal phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2023，24（9）：1002-1017.

（收稿2023-11-25修回2023-12-12）