腦梗死累及島葉預示心源性栓塞性卒中風險☆

黃寶資 黎建樂 李蘋萍 曹謖涵 陳椿勇 蔣自牧 曾進勝

研究發現，島葉梗死常見于急性缺血性卒中合并卒中后心房顫動（atrial fibrillation, AF）患者[1]。由于島葉對心臟自主神經功能有著重要的調節作用[2]，損害會增加心律失常的風險[3]，因此有學者認為卒中后AF可能是島葉受累的結果[4]。然而，腦梗死累及島葉與卒中后AF 的關聯關系并不明確，心源性栓塞性卒中（cardioembolic stroke, CES）是否容易累及島葉尚缺乏相關的研究報告。有研究表明，與無島葉梗死患者相比，在島葉梗死患者中心源性栓塞的比例更高[5]。因此，本研究擬納入大腦中動脈供血區腦梗死患者，以探討累及島葉的腦梗死與CES之間的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為橫斷面研究，選擇2020 年10 月至2023 年3 月在中山大學附屬第一醫院和廣西醫科大學第一附屬醫院卒中中心住院的大腦中動脈供血區腦梗死患者。對于因腦梗死多次入院的患者只納入第一次入院時情況。納入標準：①發病至入院時間＜7 d； ②年齡＞18歲； ③經顱腦CT/磁共振彌散加權成像（diffusion weighted imaging,DWI）證實的大腦中動脈供血區腦梗死；④完成12導聯心電圖、24 h 動態心電監測或長程心電監測；⑤住院期間完成腦血管影像檢查，如磁共振血管成像、CT 血管成像或腦血管造影。排除標準：①入院前mRS（modified Rankin scale）評分≥2；②合并后循環腦梗死；③合并大腦前動脈供血區腦梗死。

1.2 資料收集 收集的臨床資料包括性別、年齡、血管危險因素、入院美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、卒中病因分型、顱腦影像學特征、超聲心動圖變量、靜脈溶栓/動脈取栓和合并肺部感染等。血管危險因素包括高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂、冠心病、心力衰竭、既往腦梗死/短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）和AF。卒中病因分型由兩位神經科醫生按TOAST（the Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment）分型[6]進行判斷，并分為心源性栓塞型和非心源性栓塞型，如兩者意見出現分歧則需討論達成一致。

顱腦影像學特征包括梗死體積、梗死后出血轉化、多發梗死、皮質梗死以及島葉受累。病灶是否累及島葉主要通過DWI 進行確診。當梗死病灶累及島葉時，則認為有島葉受累，而無論大腦其他區域是否受到影響。超聲心動圖變量包括左心房直徑、左心室射血分數（ejection fraction，EF）和局部室壁運動異常。左心房直徑被歸類為性別特異性變量，因此左心房增大被定義為男性左心房直徑≥41 mm，女性≥39 mm[7]。

1.3 統計學方法 統計分析采用R 4.2.1 軟件（The R Foundation）進行。計數資料如符合正態性分布，則以±s表示，采用t檢驗；否則以M（QL，QU）表示，并采用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量以例數（百分數）表示，并采用χ2檢驗。計算優勢比（odds ratio,OR），刻畫累及島葉的腦梗死與CES的關聯關系，并以單因素、多因素logistic 回歸檢驗其統計學顯著性。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 臨床特征 共篩查5644 例腦梗死患者，不符合標準4059 例，最終納入大腦中動脈供血區腦梗死患者1585例，其中448例（28.3%）腦梗死累及島葉。與無島葉受累組相比，島葉受累組患者肺部感染[146（32.6%）vs. 62（5.5%）,χ2=207.570,P＜0.001]、心力衰竭[18（4.0%）vs. 11（1.0%）,χ2=16.648,P＜0.001]、AF[115（25.7%）vs. 56（4.9%）,χ2=143.690,P＜0.001]、靜脈溶栓/動脈取栓[98（21.9%）vs. 74（6.5%）,χ2=76.863,P＜0.001]、梗死后出血轉化[73（16.3%）vs. 28（2.5%）,χ2=103.060,P＜0.001]、皮質梗死[375（83.7%）vs. 297（26.1%）,χ2=436.350,P＜0.001]、多發梗死[443（98.9%）vs. 447（39.3%）,χ2=463.180,P＜0.001]、左心房增大[93（24.8%）vs.132（13.9%）,χ2=22.600,P＜0.001]、局部室壁運動異常[34（9.1%）vs. 36（3.8%）,χ2=14.926;P＜0.001]、大動脈粥樣硬化型[237（52.9%）vs. 418（36.8%）,χ2=33.857,P＜0.001]和心源性栓塞型[135（30.1%）vs.38（3.3%）,χ2=234.490,P＜0.001]的比例更高，而高血壓[294（65.6%）vs. 875（77.0%）,χ2=21.319,P＜0.001]、血脂代謝紊亂[292（65.2%）vs. 802（70.5%）,χ2=4.315,P=0.038]以及小動脈閉塞型[0（0.0%）vs.462（40.6%）,χ2=254.960,P＜0.001]的比例更低。同時，島葉受累組患者入院NIHSS 評分更高[8（4，13）vs. 3（2，6）,Z=-15.776,P＜0.001]以及梗死體積更大[19.4（6.2，60.3）vs. 1.4（0.6，3.4）,Z=-24.349,P＜0.001]（表1）。

Tab.1 Comparison of baseline characteristics of patients with and without insular involvement表1 腦梗死累及島葉與未累及島葉患者的基線資料對比

2.2 累及島葉的腦梗死與CES 的相關性 在未調整模型中，累及島葉的腦梗死與CES之間存在相關性（OR=12.474, 95%CI8.520～18.263，P＜0.001）。調整混雜因素后，兩者間仍存在顯著相關性，如人口學變量（模型1：OR=13.923, 95%CI9.360～20.709，P＜0.001）、臨床變量（模型2：OR=10.830, 95%CI6.923～16.940，P＜0.001）以及影像學特征（模型3：OR=6.233, 95%CI3.688～10.534，P＜0.001），見表2。

Tab.2 Logistic regression model of correlation between insular involvement and CES表2 累及島葉的腦梗死與CES相關性的logistic回歸模型

2.3 敏感性分析 只納入1324 例具有經胸超聲心動圖變量的患者。在未調整模型中，累及島葉的腦梗死與CES 之間存在相關性（OR=11.144, 95%CI7.540～16.470，P＜0.001）。在調整人口學變量、臨床變量和影像學特征后，累及島葉的腦梗死與CES之間的相關性依舊存在（模型3:OR=5.088, 95%CI2.985～8.671，P＜0.001）。此外，調整超聲心動圖變量后，兩者間仍存在顯著相關性（模型4:OR=4.910, 95%CI2.727～8.841，P＜0.001）（表2）。

2.4 累及不同部位島葉的腦梗死與CES 的相關性在多因素logistic回歸模型中，累及左側島葉的腦梗死與CES 存在顯著相關性（模型3:OR=4.977,95%CI2.757～8.987，P＜0.001）（表3）。此外，累及右側島葉的腦梗死與CES 之間也存在相關性（模型3:OR=4.998, 95%CI2.743～9.107，P＜0.001）（表3）。

Tab.3 Logistic regression model of correlation between the different parts of insular involvement and CES表3 累及不同部位島葉的腦梗死與CES相關性的logistic回歸模型

3 討論

本研究發現，累及島葉的腦梗死與CES之間存在獨立相關性。這種相關性在累及不同部位島葉的腦梗死患者中依然存在。因此，本研究結果提示大腦中動脈供血區腦梗死累及島葉可能是CES 的潛在影像學標志。

島葉位于大腦半球外側裂的深部且被部分額頂顳葉所覆蓋，其血液供應完全來源于大腦中動脈，且主要是島葉段[8]。因此，島葉梗死可由大腦中動脈主干嚴重狹窄或閉塞所導致。有研究顯示，島葉梗死與大腦中動脈閉塞密切相關[9]。心源性腦栓塞可以發生在腦動脈任何部位，其中以大腦中動脈主干最為常見。當栓子突然阻塞大腦中動脈時，立即引起血流中斷且不能有效地建立側支循環，從而出現累及島葉的梗死病灶。既往研究提示，腦梗死后出血轉化、皮質梗死以及多發梗死均是CES的影像學特征[10]。我們發現在調整這些因素后，累及島葉的腦梗死與CES 之間的相關性仍然存在。島葉被認為是交感和副交感神經的控制中心，調控著自主神經功能和心臟功能[2,11-12]。有研究結果表明，島葉梗死與卒中后心律失常之間有密切關系[3,13]。此外，TOLEDO等[1]發現卒中后AF患者島葉梗死的比例明顯高于卒中前已知AF 患者（30.4%vs.9.5%,P=0.017）和竇性心律患者（30.4%vs. 7.3%,P＜0.017）。因此，SPOSATO 等[4]認為卒中后AF可能是島葉梗死所導致的結果，但其并未考慮到卒中病因分型。本研究發現，在診斷為CES且合并島葉受累的患者中，除了小部分病因為卒中后AF外，其余大部分為卒中前已知AF、卵圓孔未閉、機械心臟瓣膜、風濕性二尖瓣狹窄、感染性心內膜炎、左心室運動功能減弱、擴張性心肌病以及心房黏液瘤，而這些因素不太可能是島葉受累所導致的結果。此外，KANG等[5]發現在島葉梗死患者中心源性栓塞的比例要高于無島葉梗死患者（52.7%vs.30.4%,P＜0.001）。綜上，我們認為島葉梗死更有可能是各種心源性栓塞病因所導致的結果。

本研究結果有著重要的臨床意義。首先，目前抗凝治療仍是具有心源性栓塞風險的腦梗死患者進行二級預防的最佳選擇[14]。在臨床實踐中，如果隱源性卒中或不明原因栓塞性卒中（embolic stroke of undetermined source, ESUS）合并島葉受累則預示著其卒中病因分型可能為心源性栓塞型，因此這部分患者也許能從抗凝治療中獲益。雖然，NAVIGATE ESUS[15]和RE-SPECT ESUS[16]研究發現，與阿司匹林相比，口服抗凝治療并未降低ESUS患者的卒中復發風險。然而，NAVIGATE ESUS 研究的亞組分析發現，在左心室收縮功能不全的ESUS 患者中，利伐沙班在降低卒中復發或全身栓塞風險方面優于阿司匹林[17]。SEO 等[18]研究發現，左心室收縮功能不全有助于區分隱源性卒中患者的卒中病因分型是否為心源性栓塞型。因此，我們的研究結果提示應進一步開展臨床研究，以探討與抗血小板藥物相比，抗凝治療是否能有效降低ESUS 合并島葉受累患者的卒中復發風險。此外，本研究結果也將有助于篩選能從針對心源性栓塞病因篩查中獲益的患者。

本研究有一些不足之處。首先，15%的腦梗死是通過CT 診斷，因此很難識別一些小的島葉受累；其次，部分AF是在卒中事件后發現的，由于卒中前缺乏持續動態心電監測，因此無法確定卒中后AF是否為島葉受累所導致。

綜上所述，本研究發現大腦中動脈供血區腦梗死累及島葉可能是CES的潛在影像學標志，因此神經科醫生應對累及島葉的腦梗死患者實施針對心源性栓塞病因篩查的最佳策略。此外，應進一步開展研究驗證ESUS 合并島葉受累患者的最佳抗栓方案。