犬頑固性癲癇持續狀態的診治

李瑩瑩 , 倪浩然 , 周雪影

(中國農業大學動物醫學院 , 北京 海淀 100193)

癲癇發作(Epileptic seizures)被國際抗癲癇聯合會(International League Against Epilepsy,ILAE)定義為“由于大腦中異常過度或同步的神經元活動而產生的一種短暫的體征或癥狀”[1]。大多數犬癲癇發作都是強直陣攣性和全身性的,發作時動物表現為伸肌過度緊張,仰臥姿勢,角弓反張。強直性痙攣后,伸肌松弛,部分肌肉有節律地收縮。癲癇持續狀態(Status epilepticus,SE)為持續5 min以上的連續癲癇發作狀態,或是在30 min內癲癇反復發作,期間病患無法恢復正常狀態。頑固性癲癇為使用2種或多種適當劑量的抗癲癇藥物不能有效控制的癲癇發作,是一種涉及獲得性和遺傳性的多因素疾病[1]。據報道,大約1/3患有癲癇的犬為頑固性癲癇。隨著癲癇發作時間的延長,γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體失活,導致苯二氮卓類和其他GABA能藥物無效,被稱為頑固性癲癇持續狀態(Refractory status epilepticus,RSE)[2]。目前,關于犬RSE的病例鮮見報道,本文對1例犬RSE的診治過程進行報告,以期為臨床相關病例診治提供參考。

1 病例情況

1.1 基本信息 貴賓犬,5歲,雄性,未去勢,體重5 kg,未免疫,不定時驅蟲。食用某國產犬糧,主人不定期喂食生肉。

1.2 病史 患犬有3～4年癲癇病史,未用藥控制,頻率為1～2月發作1次,近日發作頻次增加為每月1次。懷疑患犬有胰腺炎病史,主人一直飼喂低脂處方糧,飲食不當時會出現嘔吐。11月3日患犬食入雞爪骨,晚間出現嘔吐。11月4日凌晨3時患犬癲癇發作,呈癲癇持續狀態,至他院給予右美托咪定和布托啡諾治療未見好轉,半小時后疑出現心臟驟停,自行按壓后好轉,當日上午9時在另一動物醫院給予地西泮治療,之后癲癇斷續發作。于當日下午來本院就診。

2 臨床檢查

2.1 體格檢查 患犬呈昏迷狀態,體格評分2/5,左后肢肌肉強直。體溫37.1 ℃,心率120次/min,呼吸頻率24次/min,血壓104 mmHg。

2.2 實驗室檢查

2.2.1 血常規檢查 結果顯示,患犬網織紅細胞升高,嗜酸性粒細胞輕度降低,其他指標未見明顯異常(表1)。

表1 血常規檢查異常結果

2.2.2 糞便檢查 患犬糞便呈黑色,性狀軟,未見蟲卵,糞便潛血陽性(+++),未見紅細胞。

2.2.3 血清生化檢查 考慮到患犬長期食用低脂處方糧,存在食入雞爪骨導致嘔吐的情況,本院主要對其肝腎功能、胰腺功能、鈉離子和鉀離子進行檢查。結果顯示,丙氨酸氨基轉移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(Gamma-glutamyltranspeptidase,GGT)、尿素(UREA)、磷(P)、肌酸激酶(Creatine kinase,CK)和氯(Cl)均升高,而葡萄糖(Glucose,GLU)和鉀(K)均降低(表2)。由于患犬長時間未進食、嘔吐以及癲癇發作時肌肉消耗,體內存在低血糖和低血鉀的情況;ALT和AST大幅度升高,表明存在肝酶外漏,提示肝細胞受損;GGT升高,提示可能存在膽汁淤積。UREA和P升高可能是嘔吐和脫水導致腎小球濾過率下降,為腎前性氮質血癥。

2.2.4 血清血氣檢查 血氣檢查異常結果見表3,紅細胞比積(Hematocrit,HCT)和血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)輕度上升,提示可能存在輕度脫水;尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)升高,提示輕度氮質血癥,可能是嘔吐和飲水不足引起;血糖輕度降低,可能是患犬長時間未進食引起;酸堿度(pH)下降,二氧化碳分壓(pCO2)升高,提示呼吸性酸中毒。

表3 血氣檢查異常結果

2.2.5 犬胰腺特異性脂肪酶(Canine pancreatic specific lipase,cPL)定量 結果小于50 ng/mL(參考值:0～200 ng/mL)。

2.2.6 C反應蛋白(Canie reactive protein,CRP)檢查 結果為5.22 mg/L(參考值:<10 mg/L)。

2.2.7 PCR檢查 犬瘟熱病毒和犬A型流感病毒檢查結果均為陰性。

2.2.8 犬三聯抗體檢查 患犬的犬瘟熱和犬細小病毒抗體水平較高,犬傳染性肝炎抗體水平低。

2.2.9 弓形蟲抗體改良凝集試驗(Modified agglutination test,MAT)和血氨檢查 弓形蟲抗體檢查為陰性,血氨濃度為16 μmol/L(參考值:0～98 μmol/L),可排除弓形蟲感染和肝性腦病。

2.2.10 神經學檢查 由于患犬就診時處于昏迷狀態,暫未進行神經學檢查。

2.3 超聲檢查 患犬于當日入院后進行第1次超聲檢查,結果如圖1所示,腹膜腔軟組織回聲廣泛增強,提示腹膜炎。未見游離腹腔積液,高度懷疑為慢性胰腺炎。

圖1 腹部超聲檢查

3 診斷

本病例考慮患犬未免疫并且驅蟲不定時,存在3～4年癲癇病史,之前未用過抗癲癇藥物,近來發作頻率為每月1次,結合PCR、犬三聯抗體檢查和弓形蟲MAT檢查結果,可排除犬瘟熱、犬細小病毒和犬傳染性肝炎等傳染性因素和弓形蟲因素。患犬在外院就診時使用2種以上的抗癲癇藥物未能達到控制癲癇的效果,后在本院急救中給予咪達唑侖(Midazolam,MDZ),但停用MDZ后很快出現癲癇發作,患犬對苯二氮卓類藥物出現抗性,結合血常規和生化等檢查結果,可確診為RSE。根據主訴,患犬有慢性胰腺炎病史且近期食入異物引起嘔吐,結合超聲檢查判斷該患犬可能患有慢性胰腺炎、腸炎和腹膜炎,以上均可為癲癇發作的誘因。

4 治療和轉歸

患犬入院治療,靜脈注射MDZ 0.5 mg/(kg·bw),10 min后追加0.5 mg/(kg·bw),0.5 h后改為靜脈恒速滴注MDZ 0.5 mg/(kg·bw·h);同時取50%葡萄糖溶液1.25 mL稀釋于4倍量生理鹽水中,5 min內經靜脈慢推注射。MDZ 靜脈恒速滴注1 h 20 min后,取0.9%生理鹽水2.5 mL/(kg·bw·h)靜脈輸注1 h。患犬停用MDZ后意識恢復,但很快出現癲癇發作,靜脈注射丙泊酚至起效后,進行持續靜脈恒速滴注丙泊酚0.6 mL/(kg·bw·h),患犬持續用藥鎮靜,期間無中樞神經癥狀,膀胱適度充盈。輔助排尿可見末段尿液為棕色。

入院治療第2天,患犬大部分時間處于昏迷至昏睡狀態,無法自主翻身,短暫清醒時可見瞳孔縮小,威脅反射陽性,無吞咽。靜脈恒速滴注多巴胺維持血壓在90～110 mmHg,調整含糖基礎液維持血糖在2.6～7.8 mmol/L濃度范圍。用藥方案為:靜脈注射法莫替丁1 mg/(kg·bw),2 次/d,持續5 d;靜脈注射枸櫞酸馬羅匹坦1 mg/(kg·bw),1 次/d,持續5 d;皮下注射馬波沙星2 mg/(kg·bw),1 次/d;口服苯巴比妥3 mg/(kg·bw),2 次/d,持續3 d;經直腸給藥磺胺間甲氧嘧啶25 mg/(kg·bw),2 次/d,持續9 d;皮下注射頭孢噻呋10 mg/(kg·bw),1 次/d,持續7 d;靜脈輸注0.9%生理鹽水250 mL,5%葡萄糖溶液 250 mL,50%葡萄糖溶液25 mL,10%氯化鉀10 mL,輸液速度為25 mL/h,持續6 d。第4天檢測患犬血清苯巴比妥濃度為16.20 μg/mL(表4),苯巴比妥用藥劑量改為3 mg/(kg·bw),3 次/d;患犬意識清醒,可外出緩慢行走。患犬對光反射和威脅反射尚可,右后肢本體反射偏弱。第5天將苯巴比妥用藥劑量改為4 mg/(kg·bw),3 次/d;精神狀態逐漸好轉,各項反射均正常,未見癲癇發作。第6天檢測患犬血清苯巴比妥谷值為38.50 μg/mL,峰值為40.00 μg/mL(表4);第8天,將苯巴比妥的劑量改為口服4 mg/(kg·bw),2次/d。第9天,患犬增加口服益生菌,1粒/次,1 次/d。

表4 苯巴比妥血藥濃度

患犬于治療第8天明顯好轉,神經學檢查各項反射均正常,未見癲癇發作。治療12 d后,復查生化指標,明顯好轉,準予出院。患犬回家后,繼續用藥治療,用藥方案:口服硫糖鋁50 mg/(kg·bw),1片/次,2 次/d;口服苯巴比妥3 mg/(kg·bw),2 次/d;口服馬波沙星2 mg/(kg·bw),1 次/d;口服益生菌2粒/次,1 次/d。1個月后復查,該犬狀態良好。

5 討論

癲癇發作的臨床特征可分為4個時期:前驅癥狀期(Prodrome)、前兆期(Aura)、發作期(Ictal period)和發作后期(Postictal period)[3]。在發作期,動物有出現SE的風險,處于SE的動物為急診病例,具有較高的死亡率。癲癇發作的主要病因分為3個:遺傳性、結構性或代謝性、特發性[2]。

SE是長時間的癲癇活動,可由毒性、代謝性或結構性腦部疾病引起,也可能是特發性癲癇(Idiopathic epilepsy,IE)的一種表現。據估計,20%～60%患有癲癇的犬一生中至少經歷1次SE[4]。SE是一種危及生命的情況,據估計其死亡率為25.3%～38.6%[4],需要立即處理,以免造成大腦的原發性和繼發性的永久性損傷或其他嚴重的全身性并發癥。SE會增加動脈血壓、體溫、心率、腦血流和腦耗氧量,降低血液pH(酸中毒),并可能減少有效通氣量。癲癇是人類和犬的常見疾病,在人類醫學上,其主要的治療方案是服用抗癲癇藥物、手術治療、生酮飲食和神經刺激。由于缺乏詳細系統的分類、難以定位原發病灶,犬RSE主要依靠抗癲癇藥物來控制癲癇的發作。犬發生癲癇時,可采取必要的急救措施,如供氧、保溫和糾正離子紊亂。目前已有一些新型抗癲癇藥物被用于治療犬癲癇,如加巴噴丁、唑尼沙胺、左乙拉西坦和普瑞巴林[5]。

國際獸醫癲癇專項小組(International Vetinary Epilepsy Task Force,IVETF)提出確認特發性癲癇的標準包括:(1)發病年齡在6個月～6歲;(2)臨床神經學檢查未發現異常;(3)血常規和血清生化檢查未發現異常[6]。如果患犬不符合年齡類別,則需要借助高階影像—頭部磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI),以排除大腦潛在的結構變化。癲癇在普通犬群中的患病率為0.5%～5.0%。大部分反復發作的犬被認為患有IE,在緊急情況下,寵主所提供的患犬詳細的癲癇發作史、癲癇調查問卷和癲癇發作表現的視頻對于確定癲癇發作類型非常有用。由于本院暫時沒有MRI,但在本病例中根據患犬年齡為5歲,存在3～4年的癲癇病史,并且未服用過其他的抗癲癇藥物,判斷其結構性癲癇(如腫瘤)的發生概率較低,結合神經學和血常規檢查未見明顯異常,血清生化檢查雖然提示肝損傷,但腹部超聲和血氨濃度可幫助排除肝性腦病的可能,因此高度懷疑該患犬為IE。IE患犬的致死率可達25%,IE患病動物出現SE的常見原因包括叢集性癲癇長期無效控制和突然停止抗癲癇治療(不按時給藥)[1]。SE發生分為2個階段,第1個階段的特征是全身強直陣攣性發作和自主活動增加,大約30 min后進入第2階段陣攣期,出現低血壓、低血糖、高熱、缺氧、腦血流量減少、腦水腫和顱內壓升高。SE期間持續的肌肉收縮,可導致乳酸中毒、高鉀血癥、高碳酸血癥和嚴重的肌紅蛋白尿癥,可能進而導致腎功能受損。癲癇發作需要及時治療,長時間的癲癇發作會影響大腦功能,從而導致SE。非特發性癲癇動物可能是因各種代謝疾病、中毒疾病和顱內疾病而出現SE,必需檢查可能引起癲癇的代謝性病因,尤其是低血糖、低鈣血癥和電解質紊亂[1]。MDZ是控制SE快速、安全和有效的一線藥物,優于地西泮等[4]。鼻腔給藥MDZ和靜脈注射MDZ分別有76%和61%的成功率,可終止SE[5]。鼻腔給藥MDZ組和靜脈注射MDZ組的中位癲癇停止時間分別為33 s和64 s[5]。因此當靜脈通路不可用時,可以鼻腔給藥的方式治療患犬的SE。

此病例中,患犬在外院使用過右美托咪定、布托啡諾和地西泮,并不能控制其癲癇發作。對于RSE,若起初使用苯二氮卓類藥物無效,后續可增加苯巴比妥或左乙拉西坦作為輔助治療,若仍無效,則可使用全身麻醉劑(如丙泊酚等)。本病例患犬初次使用地西泮和咪達唑侖無效時,判斷患犬對苯二氮卓類藥物產生抗性,MDZ不能有效控制癲癇發作,處于RSE。考慮到患犬病情危重:持續無意識、昏迷和四肢僵直,且長時間的癲癇發作或RSE可能會導致相關的并發癥,如高熱、高血糖、低血糖、缺氧、酸中毒、腎衰竭、彌散性血管內凝血或心肺衰竭,嚴重危及其生命。故使用丙泊酚靜脈推注致效后改為靜脈恒速滴注,有效控制癲癇發作,快速地使患犬恢復意識,維持正常生命體征。在RSE得到初步控制后,患犬逐步恢復意識,能夠自主翻身站立,后續治療以調整苯巴比妥用藥方案,控制癲癇發作和維持苯巴比妥血藥濃度為主,同時治療患犬的慢性胰腺炎、腹膜炎及異物導致的腸炎,消除可能導致癲癇發作的誘發因素。