血清C-反應蛋白與白蛋白比值對卵巢癌患者腹腔熱灌注聯合靜脈化療后短期預后的預測價值

陳金玲，馮元元，饒 珺

(信陽市中心醫院婦產科,河南 信陽 464000)

卵巢癌病死率居婦科惡性腫瘤之首,早期多無明顯癥狀,待出現癥狀時多進展至中晚期,嚴重影響患者預后。目前,臨床主要采用腫瘤細胞減滅術治療中晚期卵巢癌,術后輔以腹腔熱灌注化療、靜脈化療等手段可縮小腫瘤體積,提高患者手術效果[1]。但多數卵巢癌被發現時腫瘤細胞已擴散至盆腔、附件等區域,這容易增加患者復發風險,從而影響其預后。血清C-反應蛋白是一種炎癥指標,其水平升高多見于細菌性感染、風濕熱、惡性腫瘤等疾病。血清白蛋白是人體重要的營養物質,與機體營養狀態密切相關。近年來多項研究指出,炎癥反應、營養狀況與惡性腫瘤患者的預后相關[2-3],故推測血清C-反應蛋白與白蛋白比值可能與卵巢癌患者的預后有關。基于此,本研究探討血清C-反應蛋白與白蛋白比值對腹腔熱灌注聯合靜脈化療后卵巢癌患者短期預后的預測價值,以期為卵巢癌患者預后預測提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年6月至2022年6月信陽市中心醫院收治的120例行腫瘤細胞減滅術治療的卵巢癌患者為研究對象。病例納入標準:(1)符合卵巢癌的診斷標準[4];(2)腫瘤分期為Ⅲ～Ⅳ期;(3)卵巢上皮性癌;(4)預計生存期>3個月;(5)符合腹腔熱灌注化療與靜脈化療適應證;(6)患者及家屬簽屬知情同意書。病例排除標準:(1)存在研究用藥禁忌證者;(2)認知功能障礙,無法配合本研究者;(3)合并其他部位惡性腫瘤者;(4)不能耐受腹腔熱灌注化療及靜脈化療者;(5)造血功能障礙者;(6)合并嚴重感染性疾病者;(7)免疫功能異常者。研究對象剔除標準:(1)治療期間發生嚴重不良反應需停止用藥者;(2)違反既定治療方案者。研究對象脫落標準:(1)治療期間病死者;(2)主動要求退出研究者。本研究共114例完成了3個周期的規范治療,其中腫瘤分期Ⅲ期72例,Ⅳ期42例;年齡44～65(54.82±7.25)歲,體質量指數21.60～26.86(24.61±2.17) kg·m-2。依據治療效果將患者分為預后不良組(n=36)和預后良好組(n=78)。預后不良組患者腫瘤分期Ⅲ期22例,Ⅳ期14例;年齡44～65(55.20±6.89)歲,體質量指數21.92～26.82(24.58±2.10)kg·m-2。預后良好組患者腫瘤分期Ⅲ期50例,Ⅳ期28例;年齡45～65(54.65±7.42)歲,體質量指數21.74～26.90(24.63±2.20)kg·m-2。2組患者腫瘤分期、年齡、體質量指數比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得信陽市中心醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方法

患者均在腫瘤細胞減滅術關腹前留置4根硅膠管,以供腹腔熱灌注化療使用,BR-TRG-Ⅰ熱灌注儀購自廣州保瑞醫療技術有限公司。分別于腫瘤細胞減滅術后當天、術后3 d、術后5 d給予患者腹腔熱灌注化療,將熱灌注儀預熱至43 ℃,連接盆腹腔進水管與腹腔熱灌注化學治療管,將3 000 mL生理鹽水注入無菌化學治療袋中,調配化學治療液,化學治療藥物為50 mg·m-2洛鉑(海南長安國際制藥有限公司,國藥準字H20080359,規格:10 mg);將化學治療液加熱至40 ℃,通過輸入泵輸入腹腔,灌注時間為每次 60 min,每日1次;3次治療結束后拔除4根硅膠管。術后7 d,患者靜脈滴注紫杉醇注射液(上海創諾制藥有限公司,國藥準字H20103297,規格:30 mg)140 mg·m-2、順鉑注射液(德州德藥制藥有限公司,國藥準字H37020524,規格:10 mg)70 mg·m-2,每隔21 d治療1次,1次為1周期,患者均治療3個周期。化學治療期間給予患者止吐、保肝、利尿等治療以減輕化學治療毒副作用。

1.3 短期預后評估

治療3個周期后,參照世界衛生組織惡性腫瘤療效標準[5]評估患者療效,作為短期預后評估內容。完全緩解:腫瘤病灶消失,無新發病灶;部分緩解:影像學檢查顯示腫瘤體積較治療前縮小≥50%,未見新發病灶;穩定:腫瘤體積較治療前減少<50%或腫瘤體積增大≤25%;進展:腫瘤體積增大>25%或發現新的腫瘤病灶。將療效評估結果為完全緩解和部分緩解的卵巢癌患者定義為預后良好,穩定和進展的患者定義為預后不良。

1.4 基線資料采集

入院后,自制基線資料調查表,調查患者年齡(≥60歲、<60歲)、腫瘤分期(Ⅲ期、Ⅳ期)、腫瘤直徑、腫瘤分化程度(中分化、高分化、低分化)、病理類型(漿液性腺癌、黏液性腺癌、透明細胞癌)、淋巴結遠處轉移(是、否)、絕經(是、否)等基線資料。

1.5 血清指標檢測

術前采集所有患者晨起空腹外周肘靜脈血5 mL,2 500 r·min-1離心10 min,取血清;采用免疫比濁法測定C-反應蛋白水平,溴甲酚綠法測定白蛋白水平,試劑盒均由吉林基蛋生物科技有限公司提供,并計算C-反應蛋白與白蛋白比值;應用酶聯免疫吸附試驗檢測血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、甲胎蛋白、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、人附睪分泌蛋白4(human epididyma protein 4,HE4)水平,試劑盒由上海雅培生物科技有限公司提供;應用速率法測定乳酸脫氫酶水平,試劑盒均購自威海威高生物科技有限公司,嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 治療結局及預后

120例卵巢癌患者中,114例(95.0%)完成3個周期的規范治療,3例患者因治療期間發生嚴重不良反應而中斷治療,2例患者治療期間病死,1例患者因藥物劑量調整未完成研究。114例患者中,完全緩解2例、部分緩解76例,預后良好患者占比為68.42%(78/114);穩定26例、進展10例,預后不良患者占比為31.58%(36/114)。

2.2 2組患者臨床資料比較

預后不良組患者血清C-反應蛋白、C-反應蛋白與白蛋白比值高于預后良好組患者,白蛋白低于預后良好組,差異有統計學意義(P<0.05);2組患者的腫瘤分期、腫瘤直徑、分化程度、病理類型、淋巴結遠處轉移、絕經、CA125、甲胎蛋白、CEA、HE4、乳酸脫氫酶比較差異無統計學意義(P>0.05)。結果見表1。

表1 2組患者臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics of patients between the two groups

2.3 血清C-反應蛋白、白蛋白和C-反應蛋白與白蛋白比值與患者短期預后的關系

經Point-biserial相關性分析顯示,血清C-反應蛋白、C-反應蛋白與白蛋白比值與腹腔熱灌注聯合靜脈化療后卵巢癌患者短期預后均呈正相關(r=0.504、0.602,P<0.05);血清白蛋白與患者短期預后呈負相關(r=-0.495,P<0.05)。

2.4 血清C-反應蛋白、白蛋白和C-反應蛋白與白蛋白比值對患者短期預后的預測價值

將卵巢癌者短期預后作為狀態變量(“1”=預后不良,“0”=預后良好),以血清C-反應蛋白、白蛋白、C-反應蛋白與白蛋白比值作為檢驗變量,ROC曲線分析圖結果顯示,血清C-反應蛋白、白蛋白、C-反應蛋白與白蛋白比值預測腹腔熱灌注聯合靜脈化療后卵巢癌患者短期預后的敏感度分別為69.40%、89.70%、80.60%,特異度分別為89.70%、77.80%、92.30%,AUC分別為0.776、0.795、0.845。結果見圖1和表2。

圖1 血清C-反應蛋白、白蛋白和C-反應蛋白與白蛋白比值預測卵巢癌患者腹腔熱灌注聯合靜脈化療后短期預后的ROC曲線Fig.1 ROC curve of serum C-reactive protein,albumin and C-reactive protein to albumin ratio for predicting short-term prognosis of ovarian cancer patients after intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with intravenous chemotherapy

表2 血清C-反應蛋白、白蛋白、C-反應蛋白與白蛋白比值對卵巢癌患者腹腔熱灌注聯合靜脈化療后短期預后的預測價值Tab.2 Predictive value of serum C-reactive protein,albumin and C-reactive protein to albumin ratio for short-term prognosis of ovarion cancer patients after intraperitoneal hyperthermic perfusion combined with intravenous chemotherapy

3 討論

根據疾病類型可將卵巢癌分為上皮性腫瘤、生殖細胞腫瘤和性索間質腫瘤等,其中以上皮性腫瘤較為常見,約占卵巢惡性腫瘤的70%[6]。由于卵巢癌早期無特異性癥狀,不易被臨床發現,待確診時多數患者已處于疾病中晚期,從而增加了臨床治療難度,影響患者預后。腹腔熱灌注聯合靜脈化療是治療中晚期卵巢癌術后患者的重要方法,可抑制腫瘤細胞生長、延長患者生存期[7]。有研究指出,部分卵巢癌患者在完成手術、化學治療等綜合治療后,仍存在一定的腫瘤復發風險,預后不良風險較高[8]。因此,積極探尋預測卵巢癌術后患者腹腔熱灌注聯合靜脈化療短期預后的敏感指標,對臨床制定合理的治療方案,改善患者預后結局具有重要意義。

血清C-反應蛋白是炎癥和組織損傷的非特異性標志物。有研究報道,C-反應蛋白在惡性腫瘤疾病的發生發展中具有重要作用[9]。血清白蛋白是反映機體營養狀況的一項指標,可參與組織修復、應激反應等病理生理過程。既往在肝癌、結直腸癌等惡性腫瘤的研究中發現,血清白蛋白可影響人體防御系統,是評估患者預后的重要血清指標[10-11]。鑒于血清C-反應蛋白、白蛋白對機體炎癥反應和營養狀況的影響,推測血清C-反應蛋白與白蛋白比值可能對卵巢癌術后患者短期預后具有一定的預測價值。

本研究結果顯示,預后不良組患者血清C-反應蛋白、C-反應蛋白與白蛋白比值高于預后良好組,白蛋白水平低于預后良好組;進一步相關性分析顯示,血清C-反應蛋白、白蛋白、C-反應蛋白與白蛋白比值與卵巢癌術后患者腹腔熱灌注聯合靜脈化療短期預后密切相關。可能原因是:血清C-反應蛋白、白蛋白能反映機體炎癥反應和營養狀況,其中,血清C-反應蛋白平升高可引起腫瘤周圍局部炎癥反應,而炎癥反應可導致腫瘤微環境發生變化,為腫瘤細胞的生長、增殖提供多種細胞因子,包括表皮生長因子、血管內皮生長因子等,這些細胞因子可加速腫瘤血管生成,促進腫瘤細胞轉移,最終可導致腫瘤復發,造成患者不良預后[12-13]。而血清白蛋白在正常范圍內能夠維持DNA復制和細胞增殖的穩定性,提高人體免疫力,對腫瘤細胞增殖具有顯著的抑制作用,但當血清白蛋白水平降低后,可導致機體免疫功能下降,增加細菌感染風險,從而引起腫瘤細胞增殖,降低患者腹腔熱灌注聯合靜脈化療治療效果,增加預后不良風險[14-15]。因此,檢測血清C-反應蛋白、白蛋白和C-反應蛋白與白蛋白比值能夠為卵巢癌術后患者短期預后的評估提供客觀依據。

姚剛等[16]研究表明,C-反應蛋白與白蛋白比值可用于預測肝癌患者微血管浸潤,當C-反應蛋白與白蛋白比值≥0.03時,提示肝癌微血管入侵發生率較高。田山等[17]研究發現,C-反應蛋白與白蛋白比值可以預測結直腸癌患者術后生存情況。而本研究證實,血清C-反應蛋白與白蛋白比值與卵巢癌術后患者短期預后具有一定關系;ROC曲線結果顯示,血清C-反應蛋白、白蛋白及C-反應蛋白與白蛋白比值對腹腔熱灌注聯合靜脈化療后卵巢癌患者短期預后均具有一定的預測價值,且以血清C-反應蛋白與白蛋白預測價值最佳。

4 結論

血清C-反應蛋白與白蛋白比值對卵巢癌術后患者腹腔熱灌注聯合靜脈化療短期預后具有良好的預測價值,血清C-反應蛋白與白蛋白比值升高可提示卵巢癌術后患者預后不良。但本研究受限于人力、物力等因素影響,僅對卵巢癌患者隨訪了3個周期,對于血清C-反應蛋白與白蛋白比值對卵巢癌患者長期預后的影響還有待進一步探討;且本研究納入患者均來自于同一醫院,樣本代表性有限,今后還需要多中心研究展開深入分析。