藥物和藥物中間體合成工藝分析

＊王邦鳳

（安徽美諾華藥物化學有限公司 安徽 242200）

引言

近年來，隨著國內外藥物研發生產市場的逐漸壯大，對于藥物與藥物中間體的研究逐漸成為行業熱點話題。藥物中間體是指在藥物生產過程中得到的中間體，它可以用作藥物生產的輔料或原材料。作為一種化工原材料/產品，中間體即便沒有藥品生產許可證也可以大規模生產[1]。得益于這種特性，藥物中間體的應用范圍越來越廣，制取工藝也更加精準。當前，國內外生化公司都投入了大量的物力、成本開展藥物和藥物中間體的研發制造，先后研發出定向硝化合成技術、縮合合成技術等，有效推動了行業發展，提升了企業的經濟效益[2]。伴隨著工藝技術的進步，藥物中間體的合成技術已經日益完善，可以進行大規模、批量化的生產。

本文基于當前國外藥物和藥物中間體研究現狀，提出了目前我國藥物中間體產品的附加值、品牌知名度還有很大的提升空間[3]。再加上市場價格的持續上漲，藥物和藥物中間體的開發工作陷入低潮期，因此，需要加大研發生產力度，對合成技術進行進一步的研究和優化，才能促進行業發展。開展藥物和藥物中間體的合成工藝研究，對于提高國內藥企生產技術，促進行業發展具有一定價值和意義。

1.藥物和藥物中間體的應用價值

藥物中間體是指從化學原料到藥物的轉化過程中所產生的一系列精細化學品，具有高附加值和高技術含量。隨著我國藥物中間體產品附加值和工藝復雜度不斷提高，其合成工藝越來越得到技術人員的重視。醫藥中間體的合成路線很多，其中最具工業化應用價值的被稱之為工藝。在實際的醫藥中間體合成過程中，因為所選用的原料和合成過程的不同，工藝路線也會有所差異。在新藥及新藥合成體研發中，應當在實驗室中進行化學合成，根據生產規模，確保合成的中間體能夠得到最佳的結果，從而降低資源的消耗，將生產成本降低到最低限度[4]。

目前，醫藥中間體的合成方法主要有兩類：全合成法和半合成法。其中，在使用全合成方法時，主要是利用基礎結構的天然產物，通過對其進行化學修飾和物理處理，從而得到復雜的化合物。在全合成過程中，所采用的方法要簡單，操作要方便，無需繁復的合成過程。而半合成工藝所需的工藝路線比較多，難度較大[5]。而且，新藥的研發和生產離不開自主知識產權的支持，也離不開研發人員對新藥研制的投入。由于疾病的種類不斷增加，民眾對新藥物的療效要求也不斷提高。因此，在制藥行業中，一定要注重新藥物的質量，才能促進化學新藥的創制和基因工程藥物的發展。目前，國內外藥物生產企業多數重視藥物研發的應用性與創新性相結合，為藥物和藥物中間體生產提供創新技術支撐。這一模式先后促使生物類、含氟類和雜環類化合物的出現及突破[6]。

2.藥物和藥物中間體的合成技術

當前，藥物和藥物中間體的合成技術有很多，出于篇幅考慮，本文將著重介紹定向硝化合成技術、縮合合成技術、吉非替尼中間體合成工藝、膜分離法、帕博西尼母核中間體合成工藝。這五種技術在實踐中應用較為廣泛，且經濟價值比較突出，對藥物行業具有重要的意義。

(1)定向硝化合成技術

定向硝化技術是一種非常重要的藥物和藥物中間體合成技術，它是一種利用無載體方法，實現對稠環異構體和苯體的配比控制。在應用定向硝化技術的過程中，為降低給環境所帶來的污染，保證藥物合成體綠色發展，在應用該技術過程中，應該更多地應用中性酸進行硝化反應。以對乙酰氨基酚為例，可以借助定向硝化技術來合成中間體。以氯化苯為主，再經過酸、硝等工藝能得到中間體。撲熱息痛的應用領域比較廣，主要是用來治療牙疼、感冒等疾病，近年來，流感病毒的爆發，也導致了對乙酰氨基酚中間體合成技術得到了廣泛關注，而定向硝化技術在其中起到了關鍵的作用[7]。

(2)縮合合成技術

縮合合成技術是基于多個有機化合分子之間的相互作用，形成新的大分子結構，有效控制醇、水等環境下的小分子，并利用氫化合物和羥基化合物進行反應。縮合技術的關鍵是實現氨甲基化的過程，當氫離子被α-氨基甲基所替代時，可以生成β-氨基甲基類化合物。這個過程也被稱為“曼尼奇效應”反應。利用縮合技術還能發展一類新雜環全合，如咪唑類、胺氯吡啶類等。

(3)吉非替尼中間體合成工藝

吉非替尼是一種重要的抗腫瘤藥，患者通過口服的方式來治療癌癥、腫瘤等疾病，能有效地阻止癌癥的發展，延長患者壽命。

①吉非替尼中間體的合成路線。吉非替尼的合成方法是基于藜蘆酸，通過硝化還原反應，得到合成體。這種合成方法，可以擴大原材料范圍，便于選擇成本更低的材料。因此，吉非替尼的合成工藝具有很大發展前景和推廣價值。

②吉非替尼中間體作用機制及影響因素。第一，在吉非替尼中間體合成過程中，芳環上已有的電子基團決定了其硝化度，因此，硝化度是一個重要的評價標準。若芳環上沒有電子基團，則芳環變得遲緩，硝化反應速率會減慢。當芳環上附著了一個電子基團，就可以激活芳環，從而加快硝化反應的速率。第二，其會受到硝酸濃度影響，硝酸濃度過低時，也會導致硝酰陽離子的濃度下降，勢必會影響硝化反應的速率。若硝酸含量太少，該反應無法充分進行。第三，由于硝化反應時需要吸收熱量，在較低的溫度下，硝化反應的速率會受到一定影響。如果溫度太高，也會引發更多副反應，導致產量下降。因此，在合成吉非替尼的過程中，必須要對各種因素進行全面控制，才能保證硝化反應的結果。

在吉非替尼中間體合成過程中，一般采用藜蘆酸作為原材料，在此條件下，產率可高達85%。但當硝酸質量分數＜80%和＞80%時，都會使反應產率降低。此外，技術人員還需要注意對硝化反應的時間進行控制，根據多次實驗，硝化反應的時間少于1h，原材料無法完全反應；如果反應時間過長，就會造成中間體純度不足，出現雜質。因此，要將反應時間控制在1h以內。

(4)膜分離法

膜分離法是一種重要的物化工藝，它是通過膜分離得到成品，被廣泛用于藥物和藥物中間體合成，通過膜分離法能夠達到對中間體進行富集，提高純度。膜分離法工作原理簡單，操作方便，成本也相對低廉些，應用效果也較為理想。此外，通過膜分離法，還能夠有效降低其合成難度，確保原材料符合合成要求。膜分離法的作用機理主要是通過超濾膜或濾膜來進行分離，在過濾掉原材料中的雜質之后，降溫至25℃，接著進行納濾恒容脫鹽，經過加壓，最終達到脫水和濃縮的目的。在這個過程中，既要注意對不利于生產的材料進行處置，又要注意對生產出來的材料有效回收利用，也要降低生產成本，減少對環境的污染。

(5)帕博西尼母核中間體合成工藝

①合成路線

其應用原料為2,4,5,5-溴代2,4-二氯嘧啶。部分技術人員還會以環戊胺為原材料，通過對溴代位的Heek偶聯，完成對鹵代烴類合成物的高效合成。

②作用機制及影響因素

第一，需要對嘧啶環的取代反應，在這個過程中，需要用到三乙胺，并控制好反應溫度，因為一旦添加環戊胺，合成物內部就會出現溫度變化，進而產生高溫油脂。實驗結果顯示，進料溫度宜在5℃左右，該溫度下可保證產品呈粉狀沉淀。

第二，對Hcck的藕合過程進行研究。反應溫度十分重要，當溫度＜100℃時，就會造成原材料反應不充分，產率也顯著下降。相反，若溫度＞100℃以上，其反應收率將會下降。例如，溫度達到105℃，反應收率將會下降到73.1%。所以，在100℃條件下，該方法才能夠發揮出最大的價值和作用。

第三，進行分子內關環反應。該方法以乙酸酐為溶劑，其產率高達85%，但由于產品年產量高，使抽過濾工作更加困難。而且，乙酸酐是一種腐蝕性很強的物質，具有可燃特性，會散發出一股刺鼻的味道。以乙酸酐為溶劑進行合成，既有安全性問題，還可能會對環境造成污染。

3.藥物和藥物中間體的合成工藝實踐應用

為開展藥物和藥物中間體合成工藝技術的應用方法，接下來將對實際的奈妥吡坦復方藥物和藥物中間體合成實踐開展研究。奈妥吡坦是一種常見治療神經系統類藥物，由于其以氨基甲酸甲酯作為主要的原材料，因此，在合成這類化合物時采用各種不同的方法，都可以獲得良好的研發結果。

(1)正確規劃合成路線

以2-氯乙酰胺為原材料，利用吡啶反應完成鹽化，在原材料中添加氰基乙酸甲酯完成加成和縮合反應，生成吡啶內鹽。然后將產物經過一系列反應，就能得到二氯吡啶。相對來說，這樣的合成過程比較繁瑣，應用的催化劑也很昂貴，容易對環境造成污染。所以，對該方法的選用具有一定的局限性，在進行藥物和藥物中間體的合成時，通常會選擇碘化技術、催化還原技術和氨基取代技術來進行。但是，與其他幾種工藝路線相比，這類合成工藝路線較長，其中所用到的原材料和催化劑的價格都很高，造成了藥物和藥物中間體的合成費用也很高，通常不利于工業企業的生產利潤獲得。

以N-叔丁基-6-氯煙酰胺為原料，以疊縮反應為基礎，實現了藥物中間體的合成。在合成工藝的選擇上，主要采用了集中合成機制。不過，比起其他的藥物中間體，這一步驟要簡單得多，可以省略掉其他步驟。而且，還能提高醫藥中間體的回收率，加快回收速度，降低合成成本，減少副產品的出現，是目前最適合醫藥中間體合成的一條重要路線。

(2)注重藥物中間體的理化分析

研究表明，疊縮工藝在藥物和藥物中間體的合成上有著很好的應用前景，在實踐上可避免繁瑣，副產物直接合成，免去純化過程。在以前合成工藝的應用中，由于需要進行活性成本的分離純化，因此會增加70%～75%的藥物和藥物中間體合成成本，也會有一定損耗。而利用疊縮方法，可以降低中間環節的損失，提高合成效率，同時還具備了一定的合成安全性。

將重疊工藝應用在藥物和藥物中間體合成中，首先，要確定合成產物與副產物在各類溶液中的溶解特征，并對晶體、成鹽等參數進行理性分析。其次，還可以將正乙烷和i-PrOAc的混合溶劑加入合成中，獲得較好的提純和結晶效果。最后，將多種藥物和藥物中間體的合成工藝有機地串聯起來，能夠實現徹底反應的最后效果。

4.結束語

在藥物和藥物中間體合成過程中，可以應用的技術工藝種類比較多，包括縮合技術、定向硝化等，具體應用哪一種技術工藝，還需結合實際生產需求，有目的地進行應用。本文基于實際生產情況，提出了藥物和藥物中間體的合成工藝實踐應用方法，包括合理規劃藥物和藥物中間體的合成工藝路線，注重藥物中間體的理化分析等，來滿足藥物中間體生產企業對精細化生產的需求，為國內藥物生產工藝技術奠定堅實的基礎，推動行業發展壯大。