小續(xù)命湯對缺血性卒中恢復(fù)期的干預(yù)作用研究進展

梁 碩 喬明亮 齊丹丹 陳豪攀 孟 毅

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450003；2.河南省中醫(yī)院，河南鄭州 450003）

缺血性卒中通常是由于腦部血液循環(huán)障礙引起的局部腦組織缺血、缺氧，進而壞死、軟化，并出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損[1]，其癥狀表現(xiàn)取決于腦組織損傷的部位，局灶性或彌散性神經(jīng)功能缺損一般表現(xiàn)為突然昏仆、半身不遂、口舌喎斜、言語不利、吞咽困難、肢體麻木等[2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用靜脈溶栓、血管內(nèi)取栓、抗血小板聚集、抗凝、改善循環(huán)及營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療[3]，雖能迅速恢復(fù)腦功能，有效減少腦梗死后遺癥的發(fā)生，但有治療窗窄、副反應(yīng)大、康復(fù)時間長等缺點。部分患者對后期理療依從性差，導(dǎo)致康復(fù)不理想。

小續(xù)命湯出自孫思邈《備急千金要方》[4]：“治卒中風(fēng)欲死，身體緩急，口目不正，舌強不能語，奄奄忽忽，神情悶亂，諸風(fēng)服之皆驗，不令人虛方。”原方由麻黃、防己、人參、黃芩、桂心、炙甘草、白芍、川芎、苦杏仁、炮附子、防風(fēng)、生姜組成，用于治療卒中等“諸風(fēng)”病癥。諸藥相伍，攻補兼用，共奏祛風(fēng)通絡(luò)、活血化瘀、補虛扶正之功。臨床及藥理研究表明，小續(xù)命湯通過多靶點、多層面對缺血性卒中恢復(fù)期諸癥及加快機體功能恢復(fù)發(fā)揮重要作用[5]，現(xiàn)將近年來小續(xù)命湯干預(yù)缺血性卒中恢復(fù)期的臨床及機制研究綜述如下。

1 小續(xù)命湯干預(yù)缺血性卒中恢復(fù)期的臨床研究

1.1 改善缺血性卒中后抑郁、認知障礙 漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、健康問卷抑郁量表（PHQ-9）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）是評判缺血性卒中后抑郁及認知障礙嚴重程度的常用量表。王聰?shù)萚6]將60例缺血性卒中后抑郁（憂郁傷神證）患者隨機分成2組，對照組予常規(guī)西藥（氟哌噻噸美利曲辛片）治療，觀察組予小續(xù)命湯加減治療，療程結(jié)束后觀察組HAMD評分明顯低于對照組，表明小續(xù)命湯在改善缺血性卒中后抑郁方面療效優(yōu)于常規(guī)西藥。符茂東等[7]研究亦證實，急性腦梗死（腦絡(luò)血瘀型）患者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用小續(xù)命湯加減治療2 周后，PHQ-9 評分改善程度明顯優(yōu)于單用常規(guī)西醫(yī)治療的患者。此外，玄麗娜等[8]在常規(guī)藥物、康復(fù)治療和高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療基礎(chǔ)上聯(lián)合小續(xù)命湯對缺血性卒中后輕度認知障礙患者治療后發(fā)現(xiàn)，患者的MoCA、MMSE評分改善程度均得到顯著提升，表明小續(xù)命湯在改善缺血性卒中后認知障礙方面有較好療效。

1.2 促進運動功能及日常生活能力恢復(fù) Fugl-Meyer量表（FMAS）、Barthel量表常用來檢測缺血性卒中患者的運動功能及日常生活活動能力。劉薇等[9]觀察了45 例缺血性卒中恢復(fù)期（風(fēng)痰阻絡(luò)型）上肢肌痙攣患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合小續(xù)命湯治療12 周后Fugl-Meyer、改良Barthel等量表評分變化情況，與常規(guī)治療組患者相比，聯(lián)合治療方案上述指標的改善程度更佳，表明加用小續(xù)命湯在提高卒中恢復(fù)期日常生活能力和運動功能改善程度方面更有優(yōu)勢。王磊等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與僅接受康復(fù)訓(xùn)練的腦卒中恢復(fù)期下肢功能障礙患者相比，聯(lián)合小續(xù)命湯加減治療的患者下肢功能指標、平衡力評分、生活質(zhì)量評分、FMAS評分、Barthel評分等指標均有明顯改善，偏癱、偏身麻木、乏力等癥狀亦有明顯緩解。

綜上，常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合小續(xù)命湯不僅能顯著改善缺血性腦卒中恢復(fù)期抑郁、認知障礙，還能促進運動功能及日常生活能力恢復(fù)，提高了患者生活質(zhì)量。上述文獻研究亦有不足之處，如評分標準不統(tǒng)一、指標不精確、樣本量較少、觀察時間短等。此外，缺少單獨運用小續(xù)命湯治療缺血性腦卒中的臨床觀察研究，包括針對病因、證型及疾病不同階段的研究。

2 小續(xù)命湯治療缺血性卒中藥理機制研究

2.1 保護神經(jīng)血管單元 神經(jīng)血管單元包含神經(jīng)元、血管內(nèi)皮細胞、星形膠質(zhì)細胞、周細胞等，負責(zé)調(diào)節(jié)血腦屏障（blood-brain barrie，BBB）和腦血流量功能的細胞和細胞外成分[11]。藥理研究表明，小續(xù)命湯有效成分組中的甘草苷能明顯減輕缺血性卒中后抑郁樣模型大鼠抑郁癥狀，可能與甘草苷上調(diào)前額葉皮質(zhì)組織腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）蛋白表達等機制，抑制神經(jīng)細胞凋亡、促進神經(jīng)細胞存活、改善神經(jīng)突觸可塑性有關(guān)[12-13]。付雪琴等[14]研究發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯能上調(diào)急性腦缺血再灌注損傷模型大鼠SYN、PSD95蛋白表達，從而有效提高缺血半暗帶突觸的可塑性，減輕腦梗死面積。LAN R等[15]研究表明，小續(xù)命湯通過下調(diào)急性腦缺血再灌注損傷模型大鼠基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）9和血管內(nèi)皮生長因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達，改善腦缺血再灌注損傷導(dǎo)致的BBB通透性，減輕BBB的超微結(jié)構(gòu)破壞，從而減少腦梗死面積，改善行為功能。蘭瑞[16]研究發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯可減少急性腦缺血再灌注損傷模型大鼠腦梗死面積和神經(jīng)血管單元損傷，保護BBB的結(jié)構(gòu)和功能，作用機制與活化磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路有關(guān)。趙光峰等[17]研究發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療可加快缺血性卒中后腦內(nèi)水腫的吸收，減輕腦組織損傷，保護神經(jīng)功能。

2.2 保護線粒體 線粒體是腦組織缺血后神經(jīng)細胞死亡的關(guān)鍵靶區(qū)，線粒體的損傷會導(dǎo)致神經(jīng)元的存活率降低[18]。研究表明，腦缺血再灌注損傷可引起線粒體凋亡，究其原因與線粒體自噬、三磷酸腺苷（ATP）衰竭、活性氧（ROS）暴增、Ca2+超載、BBB破壞等因素有關(guān)[19]。袁俊等[20]藥理研究表明，小續(xù)命湯有效成分組中的粉防己堿是天然的非選擇性鈣離子通道阻滯劑，通過阻滯鈣離子通道以減輕急性缺血性卒中后腦神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+超載，緩解線粒體的腫脹及能量消耗，從而降低缺血缺氧損害后線粒體ROS的產(chǎn)生和神經(jīng)細胞的凋亡。此外，小續(xù)命湯可通過降低缺血性卒中后腦缺血再灌注損傷模型大鼠線粒體中p53 蛋白和促凋亡蛋白Bax水平，增加Bcl-2的表達，從而抑制受損腦神經(jīng)細胞質(zhì)中半胱天冬酶3和半胱天冬酶9的活化，延緩線粒體缺血性損傷和神經(jīng)細胞凋亡[21]；小續(xù)命湯還可通過下調(diào)線粒體p62 水平和自噬相關(guān)蛋白LC3、Beclin1的表達，抑制缺血再灌注損傷模型大鼠的線粒體自噬水平，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[22]。杜肖等[23]研究發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯通過提高腦缺血再灌注損傷模型大鼠線粒體琥珀酸脫氫酶的活性，降低線粒體ROS含量，提高線粒體膜電位，從而改善線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，減輕腦缺血再灌注早期導(dǎo)致的腦組織能量代謝紊亂。

2.3 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是腦缺血損傷過程中的重要病理環(huán)節(jié)，而小膠質(zhì)細胞（MG）和炎癥反應(yīng)關(guān)系密切[24]。研究表明，腦卒中急性缺血期活化的MG可釋放大量的白細胞介素（interleukin，IL）-1、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、IL-6等多種促炎因子，這些物質(zhì)在腦缺血后的炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[25]。小續(xù)命湯中有效成分組中的阿卡西汀可通過抑制腦缺血模型小鼠小膠質(zhì)細胞的活化和IL-1、TNF-α水平，發(fā)揮神經(jīng)保護作用[26]；黃芩素對脂多糖誘導(dǎo)的人腦小膠質(zhì)細胞有保護作用，可能是通過cAMP-PKA-NF-κB/CREB通路抑制炎性反應(yīng)和減少神經(jīng)細胞凋亡實現(xiàn)[27]。王飛等[28]網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯和IL-6、VEGF等靶點有較強的親和力，其可通過下調(diào)IL-6、VEGF蛋白的表達以改善腦缺血模型大鼠神經(jīng)功能，減少腦梗死面積。另有研究顯示，小續(xù)命湯通過抑制腦缺血大鼠模型TLR4/MyD88 信號通路的激活以抑制小膠質(zhì)細胞活化、炎癥因子分泌，從而降低神經(jīng)炎癥的發(fā)生[29]。

2.4 抗氧化應(yīng)激 缺血性腦卒中發(fā)生時，由于機體的一系列生化等反應(yīng)，會產(chǎn)生過多的ROS[30]。當(dāng)內(nèi)在的抗氧化機制不足以中和過多的ROS，導(dǎo)致內(nèi)源性氧化還原失衡，進而發(fā)生氧化應(yīng)激，造成細胞膜、蛋白質(zhì)和核酸的氧化損傷，繼而加重缺血性卒中恢復(fù)期癥狀[31]。因此，防止ROS的累積和氧化應(yīng)激發(fā)生并尋找相關(guān)的治療靶點是減輕缺血性卒中恢復(fù)期腦損傷病理進展的關(guān)鍵。超氧化物歧化酶（SOD）是反映氧自由基水平的重要指標[32]。程一升等[33]研究發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死患者加用小續(xù)命湯后，體內(nèi)SOD水平明顯降低，表明小續(xù)命湯能夠通過清除氧自由基以改善腦組織的氧化應(yīng)激損害。路暢等[34]研究發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯能顯著改善腦缺血再灌注損傷模型大鼠缺血灶谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、SOD活力和過氧化物丙二醛水平，表明小續(xù)命湯可能通過調(diào)節(jié)腦內(nèi)氧化-抗氧化機制，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。向軍等[35]研究表明，小續(xù)命湯含藥血清通過增加氧糖剝奪模型大鼠錳超氧化物歧化酶表達，清除過量的ROS，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而減輕星形膠質(zhì)細胞的損傷。此外，小續(xù)命湯也可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）/叉頭蛋白轉(zhuǎn)錄因子O1A（FoxO1A）信號通路，促進SIRT1表達、AMPK磷酸化以及FoxO1A的去乙酰化等途徑，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激和凋亡的作用[36]。

2.5 降血脂 血脂代謝紊亂可引起動脈粥樣硬化，而動脈粥樣硬化是腦梗死的主要病理表現(xiàn)[37]。高脂血癥是缺血性腦卒中的主要危險因素之一，調(diào)節(jié)血脂有助于減少缺血性卒中的發(fā)生和發(fā)展。JIA Z X等[38]研究發(fā)現(xiàn)，小續(xù)命湯能明顯改善雙側(cè)頸動脈閉塞模型大鼠腦組織、血漿中甘油磷脂和神經(jīng)鞘脂及甘油酯等脂質(zhì)的代謝，并能改善腦組織中脂質(zhì)水平。LV J Z等[39]研究表明，小續(xù)命湯有效成分組中的苦杏仁苷可通過降低載脂蛋白E缺陷（ApoE-/-）和低密度脂蛋白受體缺陷（LDLR-/-）模型小鼠血漿中的脂質(zhì)含量，抑制炎癥因子分泌，發(fā)揮防治動脈粥樣硬化作用。

3 結(jié)語

綜上，小續(xù)命湯通過保護神經(jīng)血管單元、保護線粒體、抗炎、抑制氧化應(yīng)激及降脂等途徑發(fā)揮改善患者缺血性卒中恢復(fù)期抑郁狀態(tài)、認知障礙、運動功能及日常生活能力，提高生活質(zhì)量，聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療有較大的臨床優(yōu)勢。通過整理文獻發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有研究成果對小續(xù)命湯干預(yù)缺血性卒中恢復(fù)期的中醫(yī)辨證分型尚不明確、療效評價標準不統(tǒng)一、缺少長期療效評估及復(fù)發(fā)情況研究。未來可從以上這幾個方面入手改進研究方法，探索統(tǒng)一量化評價體系的可能性，并挖掘小續(xù)命湯干預(yù)缺血性卒中恢復(fù)期的新靶點，為小續(xù)命湯臨床推廣運用提供新的科學(xué)依據(jù)。