乙胺丁醇誘發的Leber遺傳性視神經病變1例

唐戈,楊永紅,楊德雨

Leber遺傳性視神經病變(LHON)是少見的母系遺傳疾病,臨床表現為進行性視力下降。乙胺丁醇作為抗結核分枝桿菌的重要藥物可誘發LHON,而國內鮮有報道。本文報道1例乙胺丁醇誘發的LHON如下。

1 病例患者,女性,36歲,農民,因“進展性雙眼視力下降9個月”入院。9個月前,患者無明顯誘因出現雙眼視力下降,無疼痛、流淚,無頭痛、嘔吐,無肢體無力、麻木,無頭暈、行走不穩,無骨骼、肌肉疼痛等,雙眼視力下降進行性加重,雙眼不能識物。既往有肺結核病史2年,口服抗結核藥物治療(包括乙胺丁醇)1年,停藥3個月后出現視力下降。無毒物接觸史,無飲酒及服用其他藥物史。家族中無類似疾病患者。查體:雙眼視力下降,右眼裸眼視力數指40 cm,左眼裸眼視力0.05,視野檢查不能配合,雙側瞳孔等大等圓,直徑3 mm,直接、間接對光反射靈敏。實驗室檢查:血常規、肝腎功能、電解質、葡萄糖、甲狀腺功能、凝血功能、糖化血紅蛋白、自身抗體譜、炎癥抗體譜、血沉、抗O抗體、類風濕因子、抗環瓜氨酸抗體、ECG未見明顯異常。視覺誘發電位:右眼P100波潛伏時延遲,振幅降低,左眼波型平坦。眼底血管造影檢查未見明顯異常。眼底照相檢查可見視乳頭邊界清楚,視杯無擴大加深,網膜未見明顯出血及滲出,黃斑光反射可,右眼眼壓19.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),左眼眼壓15.0 mmHg。擬診斷“視神經炎”,予以甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊抗炎,甲鈷胺營養神經治療,患者癥狀無改善,視力進行性下降。進一步行腰穿CSF檢查正常,血、CSF水通道蛋白4抗體(-)。頭顱、頸胸腰椎MRI檢查未見明顯異常。擬診“乙胺丁醇中毒性視神經病變?”,予注射用鼠神經生長因子、維生素B12營養神經治療1個月,視力下降癥狀無改善。于中國人民解放軍總醫院行全外顯子組測序,結果顯示,線粒體脫氧核糖核酸m.11778G>A位點存在98.8%突變。更正診斷為LHON。服用艾地苯醌治療3個月,患者視力部分恢復,右眼裸眼視力0.2,左眼裸眼視力0.3。

2 討論1871年,德國眼科醫生Leber首次報道了LHON,其主要癥狀為急性或者亞急性起病的進展性無痛性雙眼視力下降,初期為無誘因出現的單眼視物模糊、視力下降,可以伴有色覺障礙,周邊視野通常不受累,少數患者可以合并其他神經功能障礙(如癡呆、耳聾、共濟失調等)以及心臟傳導系統、骨骼系統病變。本例患者僅表現為快速進展的雙眼不對稱性視力下降,并未出現其他神經系統及其他系統癥狀及體征。1988年,Wallace等[1]首次報道LHON由線粒體DNA突變所致,為母系遺傳性疾病。LHON的致病分子基礎是mtDNA點突變,目前發現LHON相關的線粒體突變有五十余種,常見突變為m.11778G>A(p.R340H,ND4)、m.3460G>A(p.A52T,ND1)和m.14484T>C(p.M64V,ND6),不同基因突變其臨床表型無差異[2]。mtDNA突變位點位于呼吸鏈酶復合體Ⅰ亞單位編碼基因上,基因突變致呼吸鏈酶復合體Ⅰ活性下降,呼吸鏈電子傳遞受到影響,ATP合成量下降,但有氧呼吸鏈不一定被有效抑制,出現功能障礙。因此,單純的突變可不出現LHON臨床發病,或者表現為LHON的不完全外顯。在其他修飾因子(如mtDNA繼發突變、mtDNA單體型、核修飾基因、環境等)的共同作用下,線粒體能量代謝障礙至一定程度才出現LHON臨床發病[3]。修飾因素中環境因素包括吸煙、飲酒、乙胺丁醇及抗逆轉錄病毒藥物等。國外研究[4-6]報道,乙胺丁醇參與LHON發病。乙胺丁醇是一種金屬螯合劑,NADH-Q還原酶(位于復合體Ⅰ亞單位)中的Fe離子和細胞色素氧化酶(位于復合體Ⅳ亞單位)中的銅離子可被乙胺丁醇螯合,致呼吸鏈相關酶功能障礙,阻斷線粒體氧化磷酸化,導致視網膜神經節細胞線粒體功能障礙,出現視神經功能障礙[7]。國外報道[5-6]乙胺丁醇相關LHON病例基因檢測為m.11778G>A(p.R340H,ND4)位點突變,與本例一致。該突變是我國最常見原發性突變位點。

LHON為少見疾病,本例患者根據臨床表現、輔助檢查及基因檢測結果診斷明確,符合2019年《Leber遺傳性視神經病變診斷和治療專家共識》[8]的LHON診斷標準。患者長期攜帶致病基因,但無臨床表現,近期服用乙胺丁醇后出現視力下降,時間上存在相關性,結合患者的基因檢查結果、藥物史及病程可診斷患者為乙胺丁醇誘發的LHON。乙胺丁醇不但可以直接損害視神經線粒體功能,同時它也是一種強金屬螯合劑,影響銅、鋅代謝。鋅是眼色素膜、視網膜及視神經中多種酶的重要成分,故乙胺丁醇中毒性視神經病變臨床多表現為雙側對稱性、無痛性、進行性視力下降,可伴有視野缺損、色覺障礙等。乙胺丁醇中毒所致視神經病變與LHON的臨床表現無特異性差別,需行基因檢測進行鑒別。2019年《Leber遺傳性視神經病變診斷和治療專家共識》[8]提出,青少年,特別是男性,急性或亞急性起病的同時或先后出現雙眼無痛性視力下降,或臨床無癥狀但存在典型眼底表現時,無論是否有母系遺傳家族史,均應考慮LHON的可能。外周血致病性mtDNA突變檢測是該病診斷標準,常規sanger測序未能檢測出mtDNA突變位點,則需通過線粒體基因組全長序列測序明確少見的原發性突變位點或繼發性突變位點。

LHON目前無特效治療方法,早期治療是關鍵,以改善生活質量為主。艾地苯醌為唯一被證實有效的藥物,通過抑制脂質過氧化、清除氧自由基保護視網膜神經節細胞。但目前仍缺少艾地苯醌有效性及安全性的隨機雙盲對照試驗研究。基因治療被認為是LHON最理想的治療方法,但目前仍處于臨床試驗階段[8]。患者預后與遺傳異質性相關,11778G>A位點突變視力恢復最差,14484T>C位點突變視力恢復最好,視覺恢復率可達37%。但因無特效治療,LHON預后總體較差。本例患者服用艾地苯醌治療3個月,視力部分恢復。

作者貢獻說明唐戈采集、分析、解釋數據,撰寫、修改文章;楊永紅文章校對、修改;楊德雨提出選題,設計、實施臨床診療指導