參附救心湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留型心力衰竭的療效

呂瑋坤 索新祺 陳敏娜 張望 康啟 姚婷婷 門丹陽 董靜

陜西中醫藥大學第二附屬醫院心血管內科，咸陽 712000

射血分數保留型心力衰竭是臨床常見疾病，占心力衰竭的50%，其心臟結構或功能呈受損狀態，心臟收縮、舒張功能障礙，是一種復雜的臨床綜合征［1-2］。射血分數保留型心力衰竭發病危險因素為肥胖、心房顫動、糖尿病、高血壓等，臨床表現為夜間陣發性呼吸困難、端坐呼吸困難、乏力、運動耐量減退等，嚴重影響患者生活質量［3-4］。沙庫巴曲纈沙坦由纈沙坦及沙庫巴曲組成，利于血管舒張，產生利尿排鈉作用，逆轉心室重構，提高左心室射血功能，但單一治療效果不甚理想。在中醫中，慢性心力衰竭屬“胸痹”范疇，患者素體虛弱、心陽虧虛、心氣耗損，導致津血轉化失常，飲食不節，損傷脾陽，無以通調水道，產生水濕內停［5］。參附救心湯是在經典名方四逆湯、真武湯的基礎上劃裁而成的方劑，具有回陽救逆、活血化瘀、利水滲濕、寧心安神的功效。故本次研究旨在觀察參附救心湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留型心力衰竭的臨床療效，報道如下。

資料與方法

1.一般資料

選擇2020年6月至2023年6月于陜西中醫藥大學第二附屬醫院治療的射血分數保留型心力衰竭患者80 例，按隨機數字表法分為兩組。對照組40例，17例男性，23例女性，年齡51～83（62.53±4.17）歲，病程2～10（5.63±1.13）年，紐約心臟病學會（NYHA）分級：21 例Ⅱ級，19 例Ⅲ級；研究組40例，16例男性，24例女性，年齡50～84（63.14±4.65）歲，病程1～9（5.23±1.04）年，NYHA 分級：22 例Ⅱ級，18 例Ⅲ級。對照組、研究組一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），可比。

2.診斷標準

2.1.西醫診斷 符合射血分數保留型心力衰竭診斷標準［6］。（1）病史：既往有引起心力衰竭的基礎疾病、心血管危險因素；既往伴隨乏力、呼吸困難、下肢水腫等癥狀。體格檢查：肺部可聞及干濕性啰音；頸靜脈充盈或怒張；心尖搏動側移或彌散或心臟聽診可聞及雜音；雙下肢水腫或肝大、腹水等。常規檢查：胸片檢查可見胸腔積液、肺淤血、心臟擴大、肺水腫等；可見心電圖異常。（2）左心室射血分數在50%及以上。（3）心臟結構、功能的改變，包括N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）或腦鈉肽升高。

2.2.中醫辨證 辨證分型為陽虛水泛型［7］。主癥：畏寒肢冷，面肢浮腫，心悸氣喘/不得臥，咯吐泡沫痰；次癥：尿少腹脹，口唇青紫，或伴腹水、胸水，顏面灰白，煩躁汗出；舌脈：苔白滑，舌暗淡或暗紅，脈細促或結代。

3.納排標準

（1）納入標準：符合上述診斷；15 d 內未給予相關治療；患者及家屬簽署同意書；生命體征穩定；年齡50～85 歲；依從性良好。（2）排除標準：依從性差；合并惡性腫瘤、感染性疾病；合并心包填塞、電解質嚴重紊亂、肥厚梗阻性心肌病、心源性休克等心血管疾病；合并肝、腎功能不全；精神障礙；心臟手術史；對本次藥物過敏；合并內分泌疾病。

4.治療方法

基礎治療：飲食清淡，充分休息，控制食鹽攝入，適當運動，服用地高辛片（山東新華制藥股份有限公司，H37020332，0.25 mg），每日1 次，每次0.25 mg。對照組在基礎治療的同時進行沙庫巴曲纈沙坦片（Novartis Farma S.p.A.，H20170364，100 mg）治療，起始劑量為50 mg，每日2 次，2 周后增加至每次100 mg，每日2 次。連續治療2 個月。研究組在對照組治療基礎上進行參附救心湯治療，方藥組成：附子12 g、干姜12 g、炙甘草9 g、人參10 g、白芍15 g、白術15 g、茯苓20 g、丹參20 g、川芎15 g、紅景天20 g、葶藶子15 g、澤蘭15 g、龍骨15 g、牡蠣15 g。藥物由中藥房煎制，每日服用1劑，每劑所煎得的藥劑有200 ml，分裝2袋，每袋100 ml，每次服用1袋，每日服用2次。連續治療2個月。

5.觀察指標

（1）中醫證候評分：辨證為陽虛水泛型，主癥：畏寒肢冷，面肢浮腫，心悸氣喘/不得臥，咯吐泡沫痰；次癥：尿少腹脹，口唇青紫，或伴腹水、胸水，顏面灰白，煩躁汗出。根據癥狀程度評分，具體如下：無（0 分）、輕度（2 分）、中度（4分）、重度（6分）。（2）運動耐力：治療前、后給予患者6 min步行距離評價，患者來回沿著30 米平坦的地面行走6 min，記錄步行距離。（3）生活質量：治療前、后進行明尼蘇達心功能不全生命質量量表（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）評價，其評價活動耐力、社會互動、癥狀等情況，總分為105 分，分數越高，生活質量越差。（4）心室重構、心功能：采用彩色超聲診斷儀（E-CUBE 15）檢測左心室射血分數、左心室質量指數、E 峰減速時間。（5）血液指標：治療前、后抽取5 ml空腹肘靜脈血，采用酶聯免疫吸附試驗檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素33（IL-33）、可溶性基質裂解素2（sST2）水平；采用電化學發光法檢測NT-proBNP水平。

6.療效標準［7］

顯效：患者主要癥狀基本消失，心功能明顯改善，證候評分至少減少70%；有效：患者臨床癥狀改善，心功能提升，證候評分至少減少30%；無效：臨床癥狀、證候評分、心功能情況未達到上述標準。總有效率（%）=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

7.統計學方法

數據采用SPSS 23.0 統計軟件進行分析，6 min 步行距離、MLHFQ 評分、中醫證候評分、左心室射血分數、左心室質量指數、E 峰減速時間、TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP水平等計量資料符合正態分布，以（±s）形式表示，組內數據采用配對t檢驗檢測，組間數據采用成組t檢驗檢測，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.兩組臨床療效比較

研究組患者總有效率為97.50%，對照組總有效率為80.00%，研究組患者總有效率較對照組高（P＜0.05），見表1。

表1 兩組射血分數保留型心力衰竭患者臨床療效比較

2.兩組中醫證候評分比較

治療后，兩組畏寒肢冷，面肢浮腫，心悸氣喘/不得臥，咯吐泡沫痰，尿少腹脹，口唇青紫，或伴腹水、胸水，顏面灰白，煩躁汗出評分均較治療前降低（均P＜0.05），研究組中醫證候評分改善較對照組更明顯（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組射血分數保留型心力衰竭患者治療前后中醫證候評分比較（分，± s）

表2 兩組射血分數保留型心力衰竭患者治療前后中醫證候評分比較（分，± s）

注：對照組在基礎治療的同時進行沙庫巴曲纈沙坦治療，研究組在對照組治療的同時進行參附救心湯治療，連續治療2個月；與本組治療前相比，aP＜0.05

組別對照組（40例）研究組（40例）t值P值畏寒肢冷治療前3.53±0.77 3.59±0.73 0.358 0.722治療后1.36±0.44a 0.74±0.23a 7.898＜0.001面肢浮腫治療前3.42±0.67 3.47±0.70 0.326 0.745治療后1.33±0.41a 0.71±0.22a 8.427＜0.001心悸氣喘/不得臥治療前3.75±0.90 3.81±0.86 0.305 0.761治療后1.47±0.45a 0.84±0.25a 7.740＜0.001咯吐泡沫痰治療前3.42±0.77 3.48±0.73 0.358 0.827治療后1.36±0.44a 0.79±0.24a 7.193＜0.001尿少腹脹治療前3.59±0.76 3.63±0.72 0.242 0.669治療后1.37±0.46a 0.77±0.24a 7.314＜0.001組別對照組（40例）研究組（40例）t值P值口唇青紫治療前3.47±0.70 3.43±0.73 0.250 0.803或伴腹水、胸水治療前3.31±0.65 3.37±0.69 0.400 0.690治療后1.33±0.42a 0.75±0.23a 7.660＜0.001顏面灰白治療前3.63±0.76 3.67±0.72 0.242 0.810煩躁汗出治療前3.53±0.77 3.47±0.72 0.360 0.720治療后1.33±0.40a 0.73±0.23a 8.224＜0.001治療后1.39±0.44a 0.78±0.25a 7.624＜0.001治療后1.37±0.43a 0.76±0.24a 7.834＜0.001

3.兩組患者6 min步行距離、MLHFQ評分比較

治療前，兩組患者6 min 步行距離、MLHFQ 評分比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者6 min 步行距離較治療前增加（均P＜0.05），研究組患者6 min步行距離較對照組長（P＜0.05），兩組MLHFQ 評分較治療前降低（均P＜0.05），研究組患者MLHFQ 評分較對照組低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組射血分數保留型心力衰竭患者治療前后6 min步行距離、MLHFQ評分比較（± s）

表3 兩組射血分數保留型心力衰竭患者治療前后6 min步行距離、MLHFQ評分比較（± s）

注：對照組在基礎治療的同時進行沙庫巴曲纈沙坦治療，研究組在對照組治療的同時進行參附救心湯治療，連續治療2個月；MLHFQ為明尼蘇達心功能不全生命質量量表；與本組治療前相比，aP＜0.05

組別對照組研究組t值P值例數40 40 6 min步行距離（米）治療前183.42±15.16 185.05±15.47 0.476 0.635治療后289.96±17.85a 315.48±21.65a 5.752＜0.001 MLHFQ評分（分）治療前75.36±12.34 74.05±12.17 0.478 0.634治療后63.15±9.15a 55.46±7.63a 4.082＜0.001

4.兩組左心室射血分數、E 峰減速時間、左心室質量指數比較

治療前，兩組左心室射血分數、E 峰減速時間、左心室質量指數比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組左心室射血分數較治療前升高（均P＜0.05），研究組左心室射血分數較對照組高（P＜0.05），兩組左心室質量指數、E峰減速時間較治療前降低（均P＜0.05），研究組左心室質量指數、E峰減速時間較對照組低（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組射血分數保留型心力衰竭患者治療前后左心室射血分數、E峰減速時間、左心室質量指數比較（± s）

表4 兩組射血分數保留型心力衰竭患者治療前后左心室射血分數、E峰減速時間、左心室質量指數比較（± s）

注：對照組在基礎治療的同時進行沙庫巴曲纈沙坦治療，研究組在對照組治療的同時進行參附救心湯治療，連續治療2個月；與本組治療前相比，aP＜0.05

組別對照組研究組t值P值例數40 40左心室射血分數（%）治療前54.12±3.72 54.35±3.93 0.269 0.789治療后56.37±4.47a 62.16±5.13a 5.382＜0.001 E峰減速時間（ms）治療前287.44±22.37 288.62±21.64 0.240 0.811治療后250.30±20.33a 231.82±15.74a 4.546＜0.001左心室質量指數（g/m2）治療前135.14±6.55 135.63±6.51 0.336 0.738治療后128.55±5.17a 122.14±4.09a 6.150＜0.001

5.兩組TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP水平比較

治療前，兩組TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP 水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP 水平較治療前下降（均P＜0.05），研究組TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP 水平較對照組低（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組射血分數保留型心力衰竭患者治療前后TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP水平比較（± s）

表5 兩組射血分數保留型心力衰竭患者治療前后TNF-α、IL-33、sST2、NT-proBNP水平比較（± s）

注：對照組在基礎治療的同時進行沙庫巴曲纈沙坦治療，研究組在對照組治療的同時進行參附救心湯治療，連續治療2個月；TNF-α為腫瘤壞死因子α，IL-33為白細胞介素33，sST2為可溶性基質裂解素2，NT-proBNP為N末端B型利鈉肽原；與本組治療前相比，aP＜0.05

組別對照組研究組t值P值例數40 40 TNF-α（ng/L）治療前28.29±5.12 28.67±5.45 0.321 0.749治療后16.44±4.43a 11.62±3.31a 5.513＜0.001 IL-33（μg/L）治療前0.86±0.23 0.82±0.23 0.778 0.439治療后0.65±0.18a 0.51±0.14a 3.883＜0.001 sST2（μg/L）治療前1.53±0.37 1.57±0.35 0.497 0.621治療后1.13±0.29a 0.79±0.23a 5.810＜0.001 NT-proBNP（ng/L）治療前747.02±39.24 748.83±40.17 0.204 0.839治療后455.51±31.57a 414.06±28.33a 6.180＜0.001

討論

慢性心力衰竭是心內科常見疾病，是心臟疾病的終末期階段，發病機制與腎素血管緊張素醛固酮系統、細胞因子系統、交感腎上腺素系統激活有關［8-9］。射血分數保留型心力衰竭的病理生理機制包括細胞學、功能、結構的改變，反映左心房及左心室的變形、結構重塑，左心室的松弛與充盈狀態，導致左心室、促纖維化及促炎癥因子信號、內皮功能、全身順應性發生變化［10-11］。沙庫巴曲纈沙坦由纈沙坦及沙庫巴曲組成，沙庫巴曲可抑制腦啡肽酶，可抑制機體降解利鈉肽，提高腦鈉肽表達水平，利于血管舒張，產生利尿排鈉作用，進而減輕心臟負荷；其還可抑制腎素和醛固酮的釋放，減少心肌肥厚、心臟負荷，逆轉心室重構；纈沙坦通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，有效拮抗血管緊張素Ⅱ受體，抑制炎癥，擴張血管，減少間質纖維化，心肌收縮力進一步得到改善，左心室射血功能提高［12］。

在中醫中，慢性心力衰竭屬“胸痹”范疇，患者素體虛弱、心陽虧虛，導致全身失于溫煦、心神渙散；加上病久，心氣耗損，無以循行水液、帥血蒸化，導致津血轉化失常，產生水濕內停；又由于患者飲食不節，損傷脾陽，脾臟虧虛，無以通調水道，產生水濕內停［5］。本次所用參附救心湯是在經典名方四逆湯、真武湯的基礎上劃裁而成的方劑，方中附子回陽救逆，葶藶子行水消腫，為君藥；丹參活血祛瘀、通經止痛、清心除煩，干姜回陽通脈、化飲，為臣藥；茯苓利水滲濕、寧心安神，人參大補元氣、生津養血，澤蘭活血調經、利水消腫，白術健脾益氣、燥濕利水，白芍養血調經、止痛，川芎活血行氣、燥濕，牡蠣安神，紅景天益氣活血、通脈，龍骨寧心安神，為佐藥；炙甘草調和諸藥，同時益氣復脈，為使藥。諸藥合用，共達回陽救逆、活血化瘀、利水滲濕、寧心安神之功。本次研究結果表明：研究組患者總有效率較對照組高，中醫證候評分、MLHFQ 評分較對照組低，6 min 步行距離較對照組長，說明參附救心湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留型心力衰竭患者，可緩解病情，提升運動耐力、臨床療效及生活質量。

炎癥因子可加速心肌細胞凋亡或心肌變性，導致心肌細胞纖維化、肥大，心肌細胞間質膠原沉積，進而產生心室重構；其中TNF-α 可誘導產生IL-6，刺激纖維母細胞增殖，誘導心肌細胞凋亡，加速沉積心肌細胞外間質膠原［13］。sST2 屬于IL-1 受體家族，在心力衰竭機體中釋放增加，可促進心肌重構的發生，反映心臟重構、心臟壓力負荷過載等病理進程；sST2 可結合IL-33，加速心肌損傷［14］。NT-proBNP 是心力衰竭標志物，反映心臟受損情況及腦鈉肽通路激活情況［15］。 研究組TNF- α、IL-33、sST2、NT-proBNP 水平較對照組低，說明參附救心湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留型心力衰竭患者，可抑制炎癥，降低sST2、NT-proBNP 水平。研究組左心室射血分數較對照組高，左心室質量指數、E 峰減速時間較對照組低，說明參附救心湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留型心力衰竭患者，可改善心室重構，提升心功能。研究表明，丹參中丹酚酸A、丹參酮ⅡA等成分可保護心肌，改善動脈循環，抗心肌缺血，抑制心肌纖維化，減少炎癥損傷，常用于心血管疾病的治療［16］。

綜上所述，參附救心湯聯合沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數保留型心力衰竭患者，可抑制炎癥，降低sST2、NT-proBNP 水平，改善心室重構，提升心功能、運動耐力、臨床療效及生活質量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明呂瑋坤：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，起草文章，統計分析；索新祺：實施研究，采集數據，起草文章；陳敏娜、張望：采集數據，統計分析；康啟：采集數據，對文章的知識性內容作批評性審閱；姚婷婷、門丹陽：采集數據；董靜：對文章的知識性內容作批評性審閱，指導