血清GDF-11及TSG-6水平與擴張型心肌病患者心力衰竭風險的相關性

王穩 茍志平 譚鋼文 李歡

1深圳市龍華區人民醫院心血管內科，深圳 815000；2咸陽市第一人民醫院心血管內科，咸陽 712000

擴張型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是臨床較為常見的一種以雙心室或左心室擴大、伴隨收縮功能減弱為主要特征的心肌病，會導致患者心臟功能下降［1］。DCM的發生與遺傳、病毒感染、免疫系統問題等有關，患者臨床可見呼吸急促、體力活動的耐受性下降、水腫等，臨床預后差，病死率高［2］。心力衰竭指各種原發心臟損傷引起心臟結構或功能出現異常，從而導致射血功能受損、心室充盈、心臟泵血量下降，無法有效滿足機體正常代謝需求，各種心臟疾病逐漸發展、加重都可出現心力衰竭［3-4］。有研究報道，DCM患者合并心力衰竭，可能會導致患者因心力衰竭加重或發生心律失常等增加病死率，嚴重威脅患者生命安全［5］。因此，臨床分析DCM 患者心力衰竭發生的風險，對改善預后至關重要。生長分化因子11（growth differentiation factor-11，GDF-11）是一種屬于轉化生長因子（TGF）-β 超家族的多功能蛋白質，參與胚胎、腎臟、骨骼等多種器官、組織的發育調控。研究顯示，其在心血管疾病中也有一定作用［6］。腫瘤壞死因子α 刺激基因-6（tumor necrosis factor α stimulated gene 6，TSG-6）是一種由腫瘤壞死因子α（TNF-α）刺激而表達的基因，可通過參與免疫調節、炎癥反應和組織修復等過程在心力衰竭發生、發展中發揮關鍵作用［7］。目前，GDF-11、TSG-6 在DCM 心力衰竭中的作用研究較少，且少有二者聯合作用研究［6-7］。基于此，本研究回顧性分析了血清GDF-11、TSG-6 水平與DCM 患者心力衰竭風險的相關性，以期為臨床防治DCM 并發心力衰竭提供可靠依據。

資料與方法

1.一般資料

回顧性選取深圳市龍華區人民醫院2019 年8 月至2022 年5 月期間收治的174 例DCM 患者，對患者進行為期1年的隨訪，根據患者是否并發心力衰竭將其分為心力衰竭組（84例）和無心力衰竭組（90例）。心力衰竭組男45例，女39 例；患者年齡50～80 歲；體質量指數（body mass index，BMI）為19.4～26.5 kg/m2；合并基礎疾病：高血壓45例，糖尿病32 例。無心力衰竭組男42 例，女48 例；患者年齡52～82 歲；BMI 為19.2～26.1 kg/m2；合并基礎疾病：高血壓38例，糖尿病34例。

深圳市龍華區人民醫院醫學倫理委員會同意開展本項研究，醫倫審第（2019-02）號。

2.納入及排除標準

（1）納入標準：所有患者DCM 診斷參考《中國擴張型心肌病診斷和治療指南》［8］；心力衰竭診斷參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［9］；患者臨床相關資料準確完整。（2）排除標準：合并惡性腫瘤；繼發性心肌病；參與研究前3 個月進行過藥物治療或手術治療；合并器質性疾病、感染性疾病、免疫系統疾病等；妊娠或哺乳期女性；肝、腎功能嚴重損傷或不全。

3.方法

（1）資料收集：根據患者病歷收集相關資料，包括性別、年齡、BMI、合并基礎疾病、吸煙史、飲酒史、心率（HR）、血壓、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）、磷酸肌酸激酶（phosphocreatine kinase，CK）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、血肌酐（serum creatinine，Scr）等。

（2）GDF-11、TSG-6 檢測：取患者入組24 h 內空腹靜脈血5 ml，抗凝室溫靜置30 min，在3 000 r/min轉速下離心10 min，離心半徑為8 cm，取上清液，用酶聯免疫吸附法（試劑盒購自上海佰利萊生物科技有限公司，貨號分別為BLL-hlk1792、 BLL-hlk2033） 測 定 血 清 GDF-11、TSG-6水平。

4.統計學方法

研究所得數據均用SP SS 20.0 分析，計數資料以［例（%）］表示，行χ2檢驗，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，行獨立樣本t檢驗；二元logistic 回歸法分析DCM 患者發生心力衰竭的影響因素，用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析血清GDF-11、TSG-6 水平對DCM 患者發生心力衰竭的預測價值；用Kaplan-Meier（KM）曲線分析GDF-11、TSG-6水平與患者發生心力衰竭的關系；P＜0.05差異有統計學意義。

結果

1.兩組GDF-11、TSG-6水平比較（表1）

表1 兩組擴張型心肌病患者GDF-11、TSG-6水平比較（μg/L，± s）

表1 兩組擴張型心肌病患者GDF-11、TSG-6水平比較（μg/L，± s）

注：GDF-11 為生長分化因子11，TSG-6 為腫瘤壞死因子α 刺激基因-6

TSG-6 221.87±27.73 264.65±33.08 9.267＜0.001組別無心力衰竭組心力衰竭組t值P值例數90 84 GDF-11 578.36±96.39 752.51±125.42 10.309＜0.001

心力衰竭組GDF-11、TSG-6 水平均高于無心力衰竭組（均P＜0.05）。

2.兩組臨床資料比較（表2）

表2 兩組擴張型心肌病患者臨床資料比較

兩組性別、BMI、合并基礎疾病、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、TG、TC 水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。心力衰竭組年齡、HR、BNP、ALT、Scr 水平高于無心力衰竭組，LVEF水平低于無心力衰竭組（均P＜0.05）。

3.DCM患者發生心力衰竭的多因素分析（表3）

表3 174例擴張型心肌病患者發生心力衰竭影響因素的多因素分析

以患者有無心力衰竭為因變量（心力衰竭=1，無心力衰竭=0），以年齡、HR、LVEF、BNP、ALT、Scr、GDF-11、TSG-6 水平對自變量進行賦值（年齡、HR、LVEF、BNP、ALT、Scr、GDF-11、TSG-6 均為連續變量）。經二元logistic回歸分析結果顯示，LVEF 水平（OR=0.487，95%CI：0.289～0.818）是DCM 患者發生心力衰竭的獨立保護因素，BNP 水平（OR=6.437，95%CI：1.793～23.104）、GDF-11 水平（OR=3.582，95%CI：1.825～7.029）、TSG-6 水平（OR=5.421，95%CI：2.329～12.617）是DCM 患者發生心力衰竭的獨立危險因素（均P＜0.05）。

4.ROC 分析GDF-11、TSG-6對DCM 心力衰竭的預測價值（表4、圖1）

圖1 GDF-11、TSG-6 預測174 例擴張型心肌病患者發生心力衰竭的ROC

表4 GDF-11、TSG-6對174例擴張型心肌病患者發生心力衰竭的預測價值

ROC 分析結果顯示，GDF-11、TSG-6 及二者聯合預測DCM 心力衰竭的靈敏度分別為72.60%、73.80%、90.50%，特異度分別為71.10%、75.60%、87.80%，曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.794、0.818、0.948（均P＜0.05）。

5.KM 曲線分析GDF-11、TSG-6 水平與DCM 發生心力衰竭的相關性

根據ROC 截斷值，將患者分為GDF-11 高表達患者78 例，發生心力衰竭53 例；GDF-11 低表達患者96 例，發生心力衰竭31 例。GDF-11 高表達患者與低表達患者KM 曲線比較見圖2，差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖2 GDF-11水平與174例擴張型心肌病患者發生心力衰竭的關系

根據ROC 截斷值，將患者分為TSG-6 高表達患者92例，發生心力衰竭60例；TSG-6低表達患者82例，發生心力衰竭24 例。TSG-6 高表達患者與低表達患者KM 曲線比較見圖3，差異有統計學意義（P＜0.05）。

圖3 TSG-6 水平與174 例擴張型心肌病患者發生心力衰竭的關系

討論

DCM 患病率位居心肌病首位，近年來，DCM 發生率有明顯升高的趨勢，起病隱匿，預后較差，患者5 年生存率為50%左右，10年生存率為25%左右；心力衰竭屬于心臟疾病嚴重表現，DCM是導致心力衰竭的主要原因之一，心力衰竭是患者預后不良的重要因素［10-11］。因此，預測DCM 患者心力衰竭發生風險有重要意義。

GDF-11在衰老中被首次發現，近年來被發現可發揮一定的心血管保護作用，血管內皮損傷可刺激細胞生成分泌GDF-11 到血液中，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用，正常情況下，其表達量很低，當心臟功能發生損傷時，心肌細胞分泌GDF-11 能力會迅速增強［12-13］。王琴等［14］研究顯示，GDF-11 水平可隨收縮性心力衰竭患者心功能的惡化而逐漸升高；梁芳倩等［15］研究顯示，GDF-11 是DCM 心力衰竭患者預后的獨立危險因素，其水平升高可增加患者主要不良心血管事件發生風險。TSG-6 是一種重要的炎癥調節分子，主要由巨噬細胞、成纖維細胞和內皮細胞等多種細胞類型產生，TSG-6 參與了多種炎癥相關信號通路的調節，可以抑制炎癥因子的產生和炎癥反應的發展；另外，TSG-6 與多種基質蛋白相互作用，可以影響細胞外基質中的代謝過程，調節組織的可塑性和修復能力，TSG-6 還可以刺激細胞增殖和分化，對組織修復過程有重要作用［16-18］。林德文等［19］研究顯示，TSG-6 與老年DCM 患者主要不良心血管事件有關。本研究顯示，心力衰竭組GDF-11、TSG-6 水平均高于無心力衰竭組；提示GDF-11、TSG-6 可參與心力衰竭的發生。研究還顯示，心力衰竭組年齡、HR、BNP、ALT、Scr 水平高于無心力衰竭組，LVEF 水平低于無心力衰竭組。分析其原因為，老年患者心臟肌肉的彈性和功能會逐漸下降，心臟的泵血能力減弱，會導致多種心臟相關疾病的發生，另外，隨著年齡的增加，DCM患者心功能會逐漸惡化，更容易出現心力衰竭的癥狀。高心率，尤其是靜息心率，會導致心室重構、心肌代償性肥厚或心肌纖維化等病理變化，從而造成心臟功能下降；高心率還可能引起左心室舒張末期壓力增加，從而增加DCM 患者心力衰竭的風險［20］。BNP 是一種生物標志物，通常是用于評估心臟功能和心力衰竭風險的指標之一，心肌受損和心室舒張功能減弱會導致心臟負荷增加，進而刺激心臟分泌更多的BNP，BNP 的增加可反映心臟的負荷情況和心力衰竭的風險［21］。ALT 是反映肝功能的指標，心力衰竭患者血液循環受阻，可能會導致肝臟淤血和充血，造成肝臟功能異常；肝硬化、肝炎等也可能會導致心肌損傷，增加心力衰竭發生風險［22］。Scr是腎功能常用指標之一，腎功能不佳可能會加重心臟負荷，增加心力衰竭風險，而心力衰竭發生也會影響全身各組織器官供血，從而影響腎功能，造成腎功能損傷［23］。LVEF是評估心臟收縮功能的指標，LVEF越低，心肌功能受損程度越重，患者心力衰竭風險越高。袁濤與劉貞［24］研究顯示，LVEF 可用于預測DCM患者心力衰竭發生風險。二元logistic 回歸分析結果顯示，LVEF 水平是DCM 患者發生心力衰竭的獨立保護因素，BNP、GDF-11、TSG-6 水平是DCM 患者發生心力衰竭的獨立危險因素。因此，對于合并上述危險因素的DCM 患者應予以高度關注，及時進行有效治療，采取相關措施進行干預，預防心力衰竭發生，以改善患者預后。ROC分析結果顯示，GDF-11、TSG-6 及二者聯合預測DCM 心力衰竭的AUC分別為0.794、0.818、0.948；提示GDF-11 聯合TSG-6 預測DCM 心力衰竭價值更好。研究最后顯示，GDF-11、TSG-6 高表達患者心力衰竭發生風險明顯高于低表達患者。因此，臨床對于GDF-11、TSG-6 高表達水平的患者應予以高度關注，及時進行合理有效的治療，以減少心力衰竭發生風險，改善患者預后。

綜上所述，血清GDF-11、TSG-6 水平與DCM 患者心力衰竭風險相關，是影響患者發生心力衰竭的獨立危險因素，臨床通過聯合檢測GDF-11 和TSG-6 水平可較好預測患者心力衰竭發生情況。但是本研究是單中心研究，且研究選取樣本量偏少，可能會導致結果存在偏差，有待進一步增加樣本量及范圍，進行后續研究，以期為臨床防治DCM 伴心力衰竭提供更為準確、可靠的指導依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明王穩：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻；茍志平：醞釀和設計試驗，實施研究，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻；譚鋼文：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，統計分析，指導，支持性貢獻；李歡：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻