二甲雙胍治療2型糖尿病患者發生胃腸道不良反應的風險因素分析

高琳琳 隋赟 王立新

濟南市第二人民醫院內科，濟南 250021

近年來，我國成人2型糖尿病（T2DM）發病率呈不斷升高趨勢，其臨床治療也成為研究熱點［1］。T2DM一線治療藥物為二甲雙胍，它可抑制膽固醇的生物合成和貯存，減少肝糖輸出，并改善外周胰島素抵抗而發揮降糖作用［2-3］。T2DM是一種需要規范、連續服藥的慢性疾病，患者患病后多需終身服用藥物，二甲雙胍為基礎用藥，價格低廉、效果確切，臨床應用廣泛，而發生胃腸道不良反應是影響臨床使用二甲雙胍治療的主要原因［4-5］。二甲雙胍造成胃腸道不良反應的具體機制并不明確，可能與藥物在消化道黏膜聚集引起刺激有關，及時采取針對性防治措施，可以有效降低T2DM患者發生胃腸道不良反應發生風險［5］。基于此，本研究分析應用二甲雙胍治療T2DM患者發生胃腸道不良反應的風險因素，現報道如下。

資料與方法

1.一般資料

回顧性分析2018年12月至2022年8月在濟南市第二人民醫院內科初次接受二甲雙胍治療的318例T2DM患者，依據1個療程（3個月）內是否發生胃腸道不良反應，將患者納入胃腸道不良反應組（61例）和非胃腸道不良反應組（257例）。⑴納入標準：符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》中T2DM診斷標準［6］，存在多尿、多飲、多食等癥狀，空腹血糖（FPG）>7.0 mmol/L，隨機血糖>11.1 mmol/L；初次使用二甲雙胍控制血糖；胃腸道不良反應符合《藥品不良反應報告和監測管理辦法》［7］中惡心、腹瀉、嘔吐、消化不良、上腹痛、便秘、胃炎、腸胃脹氣、腹脹、胃食管返流、腹部不適評價結果為“肯定”“很可能”“可能”者；年齡>18歲；臨床資料完整。⑵排除標準：合并惡性腫瘤；合并其他疾病需口服阿奇霉素、阿司匹林等有不良反應發生風險藥物者；近期接受重大手術；合并急慢性胃腸炎、胃潰瘍等消化道疾病；妊娠哺乳期；合并糖尿病酮癥；同時服用腎上腺素、糖皮質激素等影響糖代謝藥物者。

本研究經濟南市第二人民醫院醫學倫理委員會審批通過（批準編號：JNEYE20240610）。

2.方法

通過查閱病歷系統收集患者臨床資料，包括性別（男、女）、年齡（≤60歲、>60歲）、身體質量指數（BMI）、T2DM病程、二甲雙胍劑量、吸煙（有、無）、飲酒（有、無）、胰島素治療（有、無）、聯用α-糖苷酶抑制藥（有、無）、藥物過敏史（有、無）；實驗室指標：FPG、餐后2 h血糖（2 h PBG）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、血尿酸（BUA）、血肌酐（Scr）。入院后當日或次日，通過BP-808型電子血壓計（江蘇金吉帝醫療科技有限公司）檢測SBP、DBP；取研究對象血液標本3 ml，離心處理（3 000 r/min，10 min，離心半徑15 cm）后取血清，通過PUZS-300X型全自動生化分析儀（北京普朗新技術有限公司）檢測血清TG、TC、HDL-C、LDL-C、BUA、Scr水平；采用葡萄糖脫氫酶法（湖南達優醫療科技有限公司）檢測血清FPG、2 h PBG水平。

3.統計學方法

數據采用SPSS 26.0軟件進行處理，計數資料以例（%）表示，行χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。將單因素分析中有統計學意義的指標作為自變量，T2DM患者胃腸道不良反應情況作為因變量，采用多因素logistic回歸分析法進行分析。以P<0.05表示差異有統計學意義。

結果

1.T2DM并發胃腸道不良反應的單因素分析

318例T2DM并發胃腸道不良反應發生61例，發生率為19.18%。胃腸道不良反應組BMI水平低于非胃腸道不良反應組，二甲雙胍劑量、飲酒、胰島素治療、聯用α-糖苷酶抑制藥比例均高于非胃腸道不良反應組，差異均有統計學意義（均P<0.05）。見表1。

表1 2型糖尿病患者并發胃腸道不良反應的單因素分析

2.T2DM患者胃腸道不良反應的多因素分析

將單因素分析中有統計學意義的指標作為自變量，T2DM患者胃腸道不良反應情況作為因變量，見表2。多因素logistic分析結果顯示，BMI升高為T2DM患者胃腸道不良反應的保護因素（OR=0.520，P<0.05）；二甲雙胍劑量升高、飲酒、聯用α-糖苷酶抑制藥為T2DM患者胃腸道不良反應的風險因素（OR=2.008、2.179、1.933，均P<0.05）。見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 2型糖尿病患者胃腸道不良反應的多因素分析（318例）

討論

二甲雙胍在我國已有30余年的臨床應用經驗，具有良好的療效、安全性、衛生經濟學證據［8］。二甲雙胍主要藥物不良反應為胃腸道不適，癥狀包括惡心、腹瀉、嘔吐、消化不良、上腹痛、便秘、胃炎、腸胃脹氣、腹脹、胃食管返流、腹部不適等，有部分患者因無法耐受而終止使用，一定程度上影響二甲雙胍在T2DM患者中的應用［9-13］。本研究中，318例T2DM并發胃腸道不良反應發生61例，發生率為19.18%，與既往研究胃腸道不良反應發生率10%～34%類似［14-15］，提示T2DM患者具有胃腸道不良反應風險，臨床亟需明確胃腸道不良反應患者特征與相關影響因素，并針對性制定預防干預措施。

多因素logistic分析結果顯示，BMI升高為T2DM患者胃腸道不良反應的保護因素（OR=0.520，P<0.05），二甲雙胍劑量升高、飲酒、聯用α-糖苷酶抑制藥為T2DM患者胃腸道不良反應的風險因素（OR=2.008、2.179、1.933，均P<0.05）。既往研究顯示，肥胖人群餐后血漿胰高血糖素樣肽-1和胃腸激素肽變化幅度均低于正常體質量患者，表明二者水平變化可增加胃腸道不良反應程度［16-18］。因此，BMI升高可降低使用二甲雙胍導致的胃腸道不良反應。針對BMI較低者，可指導患者飯后進行服藥，保護胃黏膜，還可加強中醫干預，通過針灸、按摩、敷貼等方式減輕胃腸道不良反應［19-21］。二甲雙胍用藥劑量越大，藥物在胃腸道釋放迅速，局部濃度快速升高，可增加對消化道黏膜的刺激作用，繼而誘發惡心、嘔吐等胃腸道不良反應［22-24］。臨床應逐漸增加用藥劑量，必要時調整劑型，如不能耐受二甲雙胍普通片，可替換為腸溶片或緩釋片。人體胃黏膜十分脆弱，飲酒患者胃黏膜受損，胃腸道耐受力低下，服用二甲雙胍后造成脹氣、反酸等一系列胃腸道不適反應，導致胃腸道功能下降，增加胃腸道不良反應風險［25-27］。因此，T2DM患者在日常生活中，應改善生活習慣，降低乙醇攝入，必要時應禁酒。α-糖苷酶抑制劑的代表藥物為阿卡波糖，可延緩碳水化合物在小腸的吸收，大量未被消化吸收的碳水化合物到達大腸后，在腸道細菌作用下被進一步分解，引起腸道內產氣過多導致胃腸道不良反應，聯用α-糖苷酶抑制藥為T2DM患者發生胃腸道不良反應的風險因素［28-30］。因此，建議用其他類型降糖藥替換阿卡波糖，如有必要聯用，全面評估患者胃腸道系統［31］。

綜上，T2DM患者具有胃腸道不良反應風險，其保護因素為BMI升高，風險因素為二甲雙胍劑量升高、飲酒、聯用α-糖苷酶抑制藥，對胃腸道不良反應的高危患者，應及時根據以上因素調整干預策略。但本研究樣本量有限，結果可能存在偏倚，研究所提出的相關風險因素仍需進一步研究進行論證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明高琳琳：試驗設計，研究實施，論文撰寫，論文審校；隋赟：研究實施，資料收集；王立新：論文修訂