高血壓與腎透明細胞癌的相關性研究

王長軍 劉玉紅 周文文 王玉 郭凌飛

［摘要］ 目的：探討高血壓與腎透明細胞癌（ccRCC）的相關性。方法：選擇經病理證實的ccRCC患者164例，其中高血壓病程≥3年者定為高血壓組（57例），從未診斷高血壓者定為非高血壓組（107例），另收集58例健康志愿者作為對照組。測量并計算腫瘤、對側健康腎臟和對照組腎臟的ADC值及相對ADC（rADC），利用SPSS 24.0軟件分析相關數據。結果：高血壓組腫瘤ADC值為（1.683±0.435）×10-3 mm?/s，對側健康腎臟ADC值為2.047（0.373）×10-3 mm?/s，rADC值為0.83±0.20；非高血壓組腫瘤ADC值為（1.863±0.401）×10-3 mm?/s，對側健康腎臟ADC值為2.011（0.290）×10-3 mm?/s，rADC值為0.95±0.20。高血壓組與非高血壓組腫瘤ADC值差異有統計學意義（P=0.009），2組對側健康腎臟ADC值差異無統計學意義（P=0.136），2組rADC值差異有統計學意義（P=0.001）。結論：高血壓與ccRCC的ADC值降低有相關性，其可能使得腫瘤的惡性程度增加。

［關鍵詞］ 高血壓；腎透明細胞癌；表觀擴散系數；相對表觀擴散系數；磁共振成像

Correlation between hypertension and clear cell renal cell carcinoma

［Abstract］ Objective：To investigate the correlation between hypertension and clear cell renal cell carcinoma （ccRCC）. Methods：The data from 164 ccRCC patients and 58 healthy controls were collected. The ccRCC patients with a history of hypertension of 3 years or more composed the hypertension group （57 cases），and the ccRCC patients who had never been diagnosed with hypertension composed the non-hypertension group （107 cases）. The ADC and rADC values of tumor，the contralateral healthy kidney and the control group were measured and calculated，and relevant data were analyzed by SPSS 24.0 software. Results：In the hypertension group，the ADC values of the tumors and the contralateral healthy kidney were （1.683±0.435）×10-3 and 2.047（0.373）×10-3 mm?/s，respectively，and the rADC value was 0.83±0.20. In the non-hypertension group，the ADC values of the tumors and the contralateral healthy kidney were （1.863±0.401）×10-3 and 2.011（0.290）×10-3 mm?/s，respectively，and the rADC value was 0.95±0.20. The ADC value of the tumors was significantly different between the hypertension group and the non-hypertension group （P=0.009），and the ADC value of the contralateral kidney wasnt significantly （P=0.136），the rADC value was significantly different （P=0.001）. Conclusion：Hypertension is associated with a decrease in ADC value of ccRCC，which may increase tumor malignancy.

［Key words］ Hypertension；Clear cell renal cell carcinoma；Apparent diffusion coefficient；Relative apparent diffusion coefficient；Magnetic resonance imaging

腎癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤［1］，最常見的是腎透明細胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）［2］，其發生與吸煙、肥胖、高血壓等有關［3］，其中高血壓患者發生腎癌的風險較血壓正常者高40%［4］。近年來腎癌的發病率、死亡率逐年上升，明確高血壓與腎癌發生的相關機制，可減少部分高血壓患者發生腎癌的可能。MRI對病變的成分分析相對于CT、超聲有一定優勢，其中DWI是目前能夠檢測活體組織內水分子擴散運動最簡單、方便的影像技術，通過單指數模型，計算反映組織內水分子擴散狀態的ADC值［5］，且在臨床及研究中應用廣泛；有學者發現相對ADC（relative ADC，rADC）值的敏感度高于ADC值［6-7］。

本研究利用ADC、rADC值分析高血壓與ccRCC的相關性，探究其可能機制，以指導高血壓患者避免發生ccRCC，并對高血壓ccRCC患者提出更具針對性的治療方案，以提高其生存率及生活質量。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

收集2014年5月至2022年5月于山東第一醫科大學附屬省立醫院收治的ccRCC患者164例，均為單側腎發病。其中57例合并高血壓為高血壓組，男45例，女12例；年齡39～77歲，平均（58.91±8.13）歲。107例無高血壓為非高血壓組，男71例，女36例；年齡39～79歲，平均（56.37±8.62）歲。納入標準：①病理確診為ccRCC；②合并高血壓患者病程≥3年［8］；③無其他腫瘤病史，且對側腎臟健康完整；④均行上腹部MRI掃描且圖像清晰。另收集58例健康志愿者作為對照組，男44例，女14例；年齡37～85歲，平均（55.93±11.69）歲。

1.2? 儀器與方法

采用Siemens Megneton Skyra 3.0 T超導MRI掃描儀、腹部線圈與體部多通道相控陣列線圈，檢查前行呼吸訓練。掃描序列與參數：脂肪抑制T1WI，層厚3 mm，視野380 mm×380 mm，TR 4.31 ms，TE 2.03 ms；脂肪抑制T2WI，層厚4 mm，視野380 mm×380 mm，TR 1 400.00 ms，TE 96.00 ms；DWI，層厚6.0 mm，視野380 mm×380 mm，TR 5 600.00 ms，TE 58.00 ms，b值取50、800 s/mm?。增強掃描經左肘正中靜脈注射對比劑Gd-DTPA，劑量0.1 mmol/kg體質量，流率2.5 mL/s，行皮質期、髓質期及延遲期掃描。

1.3? 圖像處理

由2位具有多年工作經驗的影像診斷醫師分別利用ITK-SNAP（www.itksnap.org）軟件，在ADC圖上對腫瘤進行逐層勾畫，并對病灶同層面對側健康腎實質，以及對照組腎實質進行局部勾畫，體素≥50 mm?，獲取ADC值，計算病灶整體與病灶同層面對側腎實質ADC的比值，即rADC。

1.4? 統計學方法

利用SPSS 24.0軟件進行數據分析。2位醫師所測數據行ICC一致性檢驗。計量資料符合正態分布以x±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布以M（IQR）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料組間比較行[χ]2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

3組年齡、性別差異均無統計學意義（均P>0.05）。2位醫師所測ADC值的一致性好（ICC=0.999）。

164例ccRCC腫瘤的ADC值［1.783（0.554）×10-3 mm?/s］顯著低于對側健康腎臟［2.030（0.318）×10-3 mm?/s］（P<0.001）；對側健康腎臟與對照組腎臟ADC值［2.061（0.554）×10-3 mm?/s］差異無統計學意義（P=0.802）。高血壓組腫瘤ADC值明顯低于非高血壓組（P=0.009），且2組對側健康腎臟的ADC值差異無統計學意義（P=0.136）；高血壓組rADC值顯著低于非高血壓組（P=0.001）（表1；圖1，2）。

3? 討論

ccRCC為含有囊變、壞死混雜成分的腫瘤［9］，既往研究常選用腫瘤部分實質作為ROI［6］。近些年有學者提出該測量方法存在較強的主觀性，不同人勾畫的ROI所得結果不同，與真實結果可能存在偏倚，且壞死、囊變也是腫瘤組織的一部分，測量病變整體的ADC值更能準確代表腫瘤［9］。

DWI可對機體內水分子運動擴散程度進行檢測，相應ADC值能定量其擴散程度［6］。研究發現，ADC值與細胞密度呈負相關，而病理分級與細胞密度呈正相關［10-11］，級別高的腫瘤，細胞分裂活躍，細胞數量多，水分子擴散受限加重，ADC值更低［6］。本研究中，ccRCC腫瘤組織的ADC值低于對側正常腎實質，且高血壓組腫瘤組織的ADC值更低。然而高血壓組與非高血壓組對側健康腎臟的ADC值差異無統計學意義，表明正常腎組織ADC值不受其所處環境血壓的影響。由此可推斷，高血壓組腫瘤組織的ADC值較非高血壓組低，是高血壓對機體長期作用的結果，與腫瘤的擴散受限程度有關。本研究排除高血壓病程<3年的患者，以避免高血壓的腎外表現影響研究結果［8］。有研究證實，ccRCC的ADC值越低，其惡性程度越高［12-13］，推測高血壓可加重ccRCC的惡性程度。

有學者認為，單純ADC值會受檢查條件、環境的影響，如呼吸、運動偽影，利用病灶與同層面正常組織的ADC比值來研究，其敏感度和準確率更高［6］。本研究中rADC是腫瘤ADC值與同一水平對側健康腎臟ADC值之比，rADC也可避免高血壓對ADC值的影響，且ccRCC患者的對側健康腎臟ADC值與對照組的ADC值差異無統計學意義，表明一側腎臟腫瘤的發生不會對對側腎臟產生影響，說明rADC值更加準確。另外，高血壓組的rADC值顯著低于非高血壓組，差異有統計學意義。

高血壓是ccRCC的獨立危險因素，也是ccRCC的Fuhrman分級的獨立危險因素［4］，合并高血壓的ccRCC惡性程度更高［14］。高血壓與ccRCC的ADC值降低有關，可能使ccRCC的惡性程度增加。但關于高血壓對ccRCC的影響機制尚不明確，目前有幾項假說：①高血壓會引起腎動脈硬化，導致腎臟缺血、缺氧性改變，缺氧是急慢性腎病的主要機制之一［15］，腎臟在缺氧環境中，持續性損傷及不斷修復，引起某些易感基因損傷、突變，導致腫瘤的發生［16］；同時，缺氧狀態可促進誘導因子聚集在腎臟，誘導血管新生，同時調控腫瘤的惡性程度［17］。有研究發現，高級別腎癌微血管密度、直徑、周長均大于低級別腎癌，兩者有顯著性差異［2］。②與血壓相關的血管緊張素、兒茶酚胺、血管加壓素能促進細胞增殖、血管新生及炎性反應，這些均與腫瘤的發生、發展有關。研究證實，阻斷血管緊張素Ⅱ型受體可減弱小鼠腎細胞癌的生長和轉移［18］。

本研究的局限性：無法排除抗高血壓藥物對ccRCC的影響，以往研究發現部分藥物對腎癌發生有影響，利尿劑作用的腎小管上皮是ccRCC的發病部位，利尿劑的使用明顯增加了女性ccRCC的發病風險［18］；提示可通過動物實驗進行深入研究，進一步從組織結構、細胞層面、分子層面對ccRCC進行觀察、分析，探討高血壓對ccRCC的作用機制。

［參考文獻］

［1］ 陳磊，徐杰茹，王冕，等. 1990—2019年中國腎癌死亡趨勢及其年齡-時期-隊列分析［J］. 中華疾病控制雜志，2021，25（9）：1026-1033，1111.

［2］ 歐陽愛梅. 腎癌FORCE雙能量CT及增強CT表現與腫瘤微結構關系研究［D］. 濟南：山東大學，2018.

［3］ VAN DE POL J A A，GEORGE L，VAN DEN BRANDT P A，et al. Etiologic heterogeneity of clear-cell and papillary renal cell carcinoma in the Netherlands Cohort Study［J］. Int J Cancer，2021，148（1）：67-76.

［4］ ZHANG Q，CHEN P，TIAN R，et al. Metabolic syndrome is an independent risk factor for fuhrman grade and TNM stage of renal clear cell carcinoma［J］. Int J Gen Med，2022，15：143-150.

［5］ 余薇，楊陽，鄔穎華. 腎癌的多模態MRI研究進展［J］. 磁共振成像，2021，12（9）：113-115，120.

［6］ 張靜，李紹東. ADC最小值、rADC最小值與腎透明細胞癌Fuhrman分級的相關性分析［J］. 磁共振成像，2020，11（9）：793-796.

［7］ TANG W，CHEN L，JIN Z，et al. The diagnostic dilemma with the plateau pattern of the time-intensity curve：can the relative apparent diffusion coefficient （rADC） optimise the ADC parameter for differentiating breast lesions？［J］. Clin Radiol，2021，76（9）：688-695.

［8］ STOJANOVIC M，GOLDNER B，IVKOVIC D. Renal cell carcinoma and arterial hypertension［J］. Clin Exp Nephrol，2009，13（4）：295-299.

［9］ FENG Q，FANG W，SUN X P，et al. Renal clear cell

carcinoma：diffusion tensor imaging diagnostic accuracy and correlations with clinical and histopathological factors［J］. Clin Radiol，2017，72（7）：560-564.

［10］ FARHADI F，NIKPANAH M，PASCHALL A K，et al. Clear cell renal cell carcinoma growth correlates with baseline diffusion-weighted MRI in von hippel-lindau disease［J］. Radiology，2020，295（3）：583-590.

［11］ SUROV A，MEYER H J，WIENKE A. Correlation between apparent diffusion coefficient （ADC） and cellularity is different in several tumors：a meta-analysis［J］. Oncotarget，2017，8（35）：59492-59499.

［12］ MYTSYK Y，DUTKA I，BORYS Y，et al. Renal cell

carcinoma：applicability of the apparent coefficient of

the diffusion-weighted estimated by MRI for improving their differential diagnosis，histologic subtyping，and differentiation grade［J］. Int Urol Nephrol，2017，49（2）：215-224.

［13］ 陸蓉，胥常云，周建軍，等. 不同級別腎透明細胞癌3.0T MR功能成像與E-cad的相關性研究［J］. 醫學影像學雜志，2018，28（3）：448-451.

［14］ 周睿，李陽，肖海兵，等. 高血壓與ccRCC發生及病理改變的相關性研究［J］. 安徽醫科大學學報，2021，56（8）：1281-1284.

［15］ SALY D L，ESWARAPPA M S，STREET S E，et al. Renal cell cancer and chronic kidney disease［J］. Adv Chronic Kidney Dis，2021，28（5）：460-468.

［16］ CHRISTAKOUDI S，KAKOUROU A，MARKOZANNES G，et al. Blood pressure and risk of cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition［J］. Int J Cancer，2020，146（10）：2680-2693.

［17］ 晏子友，萬鳴宏，楊林，等. 缺氧環境下腎小管上皮細胞外泌體中自噬相關microRNA表達量的研究［J］. 安徽醫科大學學報，2020，55（1）：56-59.

［18］ ZHANG G M，ZHU Y，YE D W. Metabolic syndrome and renal cell carcinoma［J］. World J Surg Oncol，2014，12（1）：236.