“腸心軸”交互調控在冠心病中的研究進展

賈鴛鴦 靳春榮 白一鋒

摘要 冠狀動脈性心臟病（CHD）被認為是危害人類健康的重大公共問題。人體胃腸系統含有多種多樣的微生物群落，這一復雜、動態的系統與宿主相互作用，對維持宿主健康和疾病狀態起著重要作用。盡管降脂藥物和血運重建術已取得重大進展，但CHD的發病率和死亡率仍逐年上升。已被證明腸道菌群及其代謝產物與心血管疾病的發生發展有關。本研究旨在討論腸道微生物及其代謝產物在CHD發生、發展中的作用以及靶向腸道菌群在未來預防和治療CHD中的可能作用。

關鍵詞 冠狀動脈性心臟病；腸道菌群；苯乙酰谷氨酰胺；吲哚-3-丙酸；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.03.016

基金項目 山西省重點研發計劃項目（No.201903D321181）

作者單位 1.山西醫科大學（太原 030001）；2.山西醫科大學第一醫院（太原 030001）

通訊作者 靳春榮，E-mail：jinchunrong525@sina.com

引用信息 賈鴛鴦，靳春榮，白一鋒.“腸心軸”交互調控在冠心病中的研究進展［J］.中西醫結合心腦血管病雜志，2024，22（3）：489-493.

冠狀動脈性心臟病（coronary heart disease，CHD）是威脅人類健康的“頭號殺手”，遺傳和環境因素相互作用是其發生的潛在病理基礎。近年來，與CHD相關的藥物治療和冠狀動脈血運重建術在臨床上得到廣泛應用。目前治療側重于降低循環膽固醇水平以及冠狀動脈支架和藥物涂層球囊的臨床應用^［1］。研究發現，胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動劑包括利拉魯肽、司馬魯肽等多項臨床和動物實驗研究表明可通過多種途徑抑制動脈粥樣硬化進展，為冠心病提供新的潛在治療方案^［2-4］。盡管降脂藥物和治療冠心病的導管技術發展迅速，但冠狀動脈疾病殘余風險持續存在。因此，尋找新的與冠狀動脈疾病相關的機制尤為重要。

動脈粥樣硬化形成的基礎與血脂異常和動脈內皮功能損傷有關，其發展的標志是內皮下富含膽固醇的泡沫細胞形成和積聚^［5］。動脈斑塊的形成和發生發展是動態的。易損斑塊破裂可能會造成威脅生命的冠狀動脈血栓形成。因此，明確與斑塊進展和破裂風險生物標志物對于預防冠狀動脈血栓形成及CHD病人預后具有重要臨床意義。動脈粥樣硬化開始于嬰幼兒時期并伴隨終身，兒童期暴露于心血管危險因素，易在成年時期形成臨床前動脈粥樣硬化表型，增加心血管疾病相關事件的發生風險^［6］。近年來，冠心病的發病呈現年輕化趨勢，人群中有相當高比例心血管不良事件不能用傳統心血管危險因素解釋。伴隨著腸菌群以及與CHD相關基因的發現^［7-8］，參與動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病的發生，獨立于傳統風險因素的生物標志物引起廣泛關注。

腸道菌群紊亂不僅與胃腸道疾病有關，還可通過腸心軸、腸腦軸、菌-腸-腦-內分泌軸、腸-皮膚軸等影響心血管系統、神經系統、內分泌系統、皮膚等疾病的發生發展^［9-10］。腸道菌群通過不同的代謝途徑產生多種對人體健康有重要作用的代謝產物。在某些特定情況下，腸道菌群及其代謝產物可通過腸上皮細胞進入血液循環系統進而推動疾病的發展。這些代謝物質參與斑塊形成，促使動脈斑塊更容易發生破裂。隨著冠狀動脈疾病嚴重程度進展，腸道菌群也可以出現進一步變化。本研究旨在總結腸道微生物和相關代謝產物在CHD發生和發展中的作用，進一步討論潛在的治療方法以恢復腸道微生物群改善CHD預后。

1 冠心病病人的腸道菌群結構

近年來，隨著高通量測序技術以及分子和生物化學方法的出現，多項臨床和基礎研究已經證明冠狀動脈疾病發生與某些特定腸道微生物菌株失調相關。Karlsson等^［11］使用鳥槍法測序技術，發現與健康對照相比，Collinsella菌在有癥狀的動脈粥樣硬化病人中更豐富，而健康對照組Roseburia和Eubacterium含量更高。通過對腸道基因組功能進一步分析，表明腸道基因組通過改變宿主的炎癥狀態參與癥狀性動脈粥樣硬化的發展。Emoto等^［12］使用末端限制性片段長度多態性和16S rRNA對腸道菌群進行測序，提出腸道微生物群改變是冠心病病人的診斷標志。一項對218例動脈粥樣硬化性心血管疾病病人和187名健康對照者的糞便進行了宏基因測序研究，與對照組相比，冠狀動脈粥樣硬化病人腸桿菌科、口腔來源菌（鏈球菌）、Ruminococcus gnavus、Eggerthella lenta豐度增加明顯，而產丁酸鹽細菌及腸道常見細菌相對減少^［13］。Yoshida等^［14］研究發現，冠狀動脈疾病病人中Bacteroides vulgatus和Bacteroides dorei的豐度顯著低于有潛在冠狀動脈風險的人群，而在動物實驗發現擬桿菌可通過減少腸道微生物脂多糖的產生，進而有效改善內毒素血癥，抑制促炎免疫反應，減輕動脈粥樣硬化病變形成，這一研究以特定的擬桿菌屬為基礎，表明腸道菌群可能是一個新的治療策略以預防和改善CHD。

腸道微生物多樣性減低與動脈粥樣硬化的嚴重程度相關。Menni等^［15］分析617名中年女性的頸動脈-股動脈脈搏波速度（PWV）與腸道微生物組成成分之間的相關性。在調整傳統危險后，腸道微生物多樣性與PWV有明顯的負相關關系，并且通過量化腸道菌群對動脈粥樣硬化的影響，發現與代謝綜合征和C反應蛋白（CRP）相比，腸道菌群與PWV關聯更強，該研究提出對于那些無法通過傳統危險因素解釋的心血管事件，特別是在年輕個體和女性病人中，可通過分析腸道微生物群結構特征研究心血管疾病的發生發展。

以上腸道微生物與CHD相關的研究僅限于群體水平的研究，近期對CHD各亞組病人及個體腸道微生物進行了分析。Liu等^［16］對44例穩定性冠心病病人、80例不穩定型心絞痛病人、37例心肌梗死病人和40名健康人進行16S rRNA腸道菌群及血清代謝組學分析，發現隨著冠心病嚴重程度不同，腸道菌群及其代謝物發生顯著變化。有研究通過對傳統危險因素相似的17例急性冠脈綜合征（ACS）病人繪制熱圖，發現他們在代謝組特征方面具有異質性，表明一些ACS病人可能具有相似的臨床特征，但其個體代謝水平存在偏差，潛在的生理狀態和疾病軌跡并不相同^［17］，該研究分析了個體代謝水平，為CHD的個性化的風險分層和預防措施提供了依據。

2 腸道菌群在冠狀動脈粥樣硬化疾病中的作用

動脈粥樣硬化是CHD發生的重要病理基礎。研究表明，多種微生物如肺炎衣原體、巨細胞病毒、牙齦卟啉單胞菌、幽門螺桿菌、丙型肝炎病毒與CHD風險增加有關^［18-19］。這些微生物可通過直接作用于受損的血管內皮細胞參與斑塊形成或者間接通過產生促炎介質、促動脈粥樣硬化的代謝產物影響斑塊進展。

2.1 腸道菌群直接參與動脈斑塊形成

研究顯示，細菌DNA存在于動脈粥樣硬化斑塊中，到目前為止，已經在粥樣硬化斑塊中檢測出50多種不同的微生物DNA^［20］。Hansen等^［21］使用物種特異性探針原位雜交技術（PNA-FISH）在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人的冠狀動脈病變抽吸的血栓中發現了完整細菌和細菌生物膜的存在，證實了細菌微生物菌落使血管壁更容易形成斑塊進而導致心血管疾病的發生。Koren等^［20］使用16S rDNA對15例動脈粥樣硬化病人斑塊檢測，發現來自腸道的擬桿菌屬、毛螺菌屬、腸桿菌等細菌DNA也在動脈粥樣硬化的斑塊中存在，并且DNA的量與動脈粥樣硬化斑塊中白細胞數量以及血漿膽固醇水平相關。另一項研究發現，在同一個體的動脈粥樣硬化斑塊和腸道菌群同時存在葡萄球菌屬、變形桿菌、肺炎克雷伯菌和鏈球菌屬^［22］。Kwun等^［23］通過對STIMI病人冠狀動脈血栓斑塊進行分析，發現在病人的冠狀動脈血栓中觀察到4個顯著豐富腸道菌屬，即大腸埃希氏菌、副擬桿菌屬、克里斯滕森氏菌和擬桿菌屬，通過對血栓微生物組與宿主微生物生態學之間的關聯進行分析，發現腸道菌群的相對豐富度與冠狀動脈血栓內細菌豐富度相關。這些研究結果說明腸道中的細菌促進動脈粥樣硬化和血栓形成。

Lindskong Jonsson等^［24］通過對無癥狀和有癥狀病人頸動脈斑塊及其周圍部位進行組織學易損性研究，發現兩組動脈粥樣斑塊內細菌總量和微生物構成無明顯差別，臨床特征與動脈粥樣硬化斑塊內微生物組成無相關性。可能是由于樣本量小導致的，這一領域仍需進一步研究。

2.2 腸道微生物代謝產物參與動脈粥樣硬化進展

2.2.1 三甲胺氮氧化物（TMAO）

先前的研究表明，血漿中TMAO與冠心病風險具有相關性，且該相關性獨立于傳統風險因素。但這些研究僅采用單一時間點獲得的血漿TMAO濃度。一項前瞻性巢式病例對照研究對760名基線健康女性在第1次（1989—1990年）和第2次（2000—2002年）采血時測定血漿TMAO水平，計算TMAO的10年變化，結果顯示，無論TMAO基線水平如何，10年間TMAO增加水平與冠心病風險增加顯著相關，表明對血漿TMAO水平進行10年以上的重復評估有助于識別冠心病發病率高的人群^［25］。然而，另一項西挪威冠狀動脈造影隊列（WECAC：4 132例疑似冠心病病人隨訪時間分別為9.8年）和霍達蘭德健康對照（HUSK 6 393名社區居民隨訪時間10.5年）研究發現，循環TMAO并不能預測冠心病病人或社區成人的長期全因、心血管或非心血管死亡率，這項大型研究不支持TMAO在一級或二級預防中對病人風險分層的作用^［26］。因此，仍需要進一步研究TMAO在心血管疾病中的作用。

紅肉是一類富含肉堿的飲食。膳食紅肉的攝入會增加罹患心血管事件的風險，關于紅肉如何增加心血管事件的發生機制仍不明確。Buffa等^［27］確定了左旋肉堿→γ-丁基甜菜堿（γBB）→三甲胺轉化的腸道微生物E.timonensis菌。16S rRNA分析顯示，與非肉類飲食相比，食用紅肉飲食后E.timonensis菌的水平顯著增加，促進γBB向三甲胺的轉化。通過進一步研究確定了E.timonensis菌參與轉化的4個γBB 利用基因簇（gbuA，gbuB，gbuC 和 gbuE）。膳食紅肉攝入后E.timonensis菌參與轉化的基因豐度水平升高，伴隨著血液 TMAO濃度增加，心血管疾病的風險增高，這項研究為預防和降低心血管事件的發生和死亡風險提供了新的依據。

2.2.2 苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）

PAGln是苯丙氨酸的腸道微生物代謝產物。苯丙氨酸存在于許多動物、植物來源的蛋白質中，研究表明，腸道微生物porA基因可將苯丙氨酸轉化為苯乙酸，后者在宿主肝臟內被結合轉化為PAGln^［28］。苯乙酰谷氨酰胺可作用于血小板，促進膠原依賴性的血小板黏附和聚集，從而增加冠狀動脈血栓形成的風險。Nemet等^［29］通過非靶向代謝組學方法確定了苯乙酰谷氨酰胺與心血管疾病相關性，并在驗證隊列發現患有2型糖尿病和MACE的受試者血漿中含有較高的PAGln水平，研究通過利用遺傳和藥理學方法，發現PAGln與α₂A，α₂B和β₂-腎上腺素能受體相結合誘導血小板高應答反應，確定了PAGln與心血管疾病發病風險之間的機制，臨床β受體阻滯劑治療可減弱PAGln誘導的血栓風險升高，為CVD研究提供新的研究代謝途徑。在對686例疑似冠心病的病人使用冠狀動脈計算機斷層血管造影（CCTA）評估苯乙酰谷氨酰胺與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度關系的研究中，發現血漿PAGln與斑塊負荷相關，但高血漿PAGln水平（≥3.25 μmol）不是高危斑塊存在的獨立預測因子^［30］。另一項研究發現，血漿PAGln水平升高與支架內狹窄和增生有關^［31］。這一發現從代謝組學角度間接證明了腸道菌群在CHD發生發展中的作用。

2.2.3 吲哚-3-丙酸（IPA）

腸道微生物產生的IPA是飲食色氨酸的代謝產物，通過促進膽固醇逆向轉運、抗炎效應抑制動脈粥樣硬化發展。在對30例CHD病人和30例匹配的相關對照進行橫斷面研究，微生物組學分析顯示動脈粥樣硬化病人腸道微生物代謝色氨酸的能力明顯下降^［32］。梭狀芽孢桿菌和鏈球菌是IPA代謝途徑的關鍵微生物，在冠心病病人中豐富度下降程度與血清IPA水平顯著相關。膳食補充IPA可抑制動脈粥樣硬化進展，為CHD的診斷和治療方法提供了新的靶點。一項前瞻性研究對1 829例CHD病人的血漿色氨酸和IPA水平進行分析，發現血漿色氨酸和 IPA 水平與心血管和全因死亡率風險降低顯著相關^［33］。然而一項動物實驗研究發現相反的結果，在給予標準飲食（SD）和西方飲食（WD）喂養的小鼠中分別補充相同劑量的IPA，色氨酸衍生的微生物代謝產物IPA不能降低西方飲食增加的心臟代謝風險，并且在標準飲食喂養的小鼠中IPA使糖耐量和動脈彈性受損^［34］。

3 治療干預-靶向腸道菌群微生物組預防心血管疾病

隨著對腸道微生物及其代謝產物對CHD致病機制和發展的理解，通過飲食干預、益生菌、抗生素應用等方法改變腸道微生物群已成為心血管疾病研究的熱點。

3.1 益生菌

益生菌為活的細菌，通過促進有益菌的生長，抑制有害細菌的過度繁殖，改善腸道微生物組成使宿主受益。大多數的益生菌產品主要是乳桿菌和雙歧桿菌。一項研究發現，口服植物乳桿菌299v可改善穩定性冠狀動脈疾病病人的血管內皮功能^［35］。與常規治療方案相比，乳酸雙歧桿菌Probio-M8輔助治療更有助于緩解CHD病人的抑郁和焦慮，并可顯著降低白細胞介素-6和低密度脂蛋白膽固醇的血清水平，顯著改善CHD病人相關臨床癥狀，減少了心血管不良事件的發生^［36］。這項研究強調了調節腸-心/腦軸在冠心病治療中的重要性，為冠心病相關疾病的發病機制和新的治療方案提供了廣泛和綜合的觀點。通過益生菌給藥靶向調節腸道菌群可能是一個很有前途的策略，可以預防冠心病。

3.2 抗生素

一項研究發現，老年女性長時間使用抗生素（2個月以上）患心血管疾病的風險顯著增加，在中年時期使用抗生素的時間較長，也與心血管疾病后續風險升高有關^［37］。一項動物實驗研究通過在心肌梗死前給予小鼠抗生素處理，以耗盡小鼠腸道菌群，發現心肌梗死術后1周小鼠大量死亡，表明腸道菌群在心臟修復過程中起著不可或缺的作用^［38］。而另一項研究在小鼠心肌梗死后給予腹腔內注射多黏菌素B，與對照組相比，實驗組小鼠血液循環中脂多糖減少，心肌梗死面積減少，提示心肌梗死后的心血管不良事件是由腸道微生物群轉位進入體循環所驅動的^［39］。這一領域未來抑制特征性促炎腸道菌群，以保護腸道屏障和消除腸道細菌移位為目標的新治療策略可能會減少甚至預防心肌梗死后的心血管事件。

3.3 糞便微生物菌群移植（FMT）

糞便微生物菌群移植是指將供者的糞便樣本轉移到病人體內，恢復健康腸道的生態功能。糞便移植用于治療難辨梭狀芽孢感染已得到證實，其還被用于治療代謝綜合征、自身免疫疾病、神經系統疾病、惡性腫瘤等大量慢性疾病^［40-42］。糞便微生物移植在心血管疾病中應用證據有限，仍需進一步探索。

4 小 結

腸道菌群及其代謝物與CHD關系的臨床和基礎研究是有必要的，需要更深入了解腸道菌群代謝途徑及其代謝產物在穩態和疾病狀態中的信號傳導機制。盡管高通量測序技術和分子生物學在表征和分析菌群及代謝產物方面取得了進展，但作用機制仍有待闡明，需大樣本、多中心的研究進一步探索腸道菌群在冠心病預防、診斷、治療中的地位。分析腸道菌群結構和特征有助于更深入了解冠狀動脈疾病的發病機制。對于臨床無法用傳統心血管危險因素解釋的心血管不良事件，腸道菌群及其代謝物個體化分析可能是一個新的突破口。

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（收稿日期：2023-01-30）

（本文編輯 王雅潔）