基于數據挖掘分析孫偉治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥用藥規律?

謝佳東,何偉明,趙玉鳳,何佳怡,胡孔法,5△,孫 偉

(1.南京中醫藥大學人工智能與信息技術學院,南京 210023;2.江蘇省中醫院,南京 210029;3. 南京中醫藥大學附屬醫院,南京 210029;4.中國中醫科學院中醫藥數據中心,北京 100700;5.江蘇省中醫藥防治腫瘤協同創新中心, 南京 210023)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)指腎臟結構或功能異常,診斷標準為腎臟損傷標志白蛋白尿、尿沉渣等異常,或腎小球濾過率降低小于 60 mL/(min·1.73 m3)等任意一項指標持續超過三個月[1]。隨著腎小球濾過率的下降,通常伴發著不同程度的高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA),而HUA與CKD的發生發展存在關聯[2]。2007—2008年美國國家健康與營養調查數據的分析顯示：在慢性腎臟病合并高尿酸血癥患者中,CKD分期≥3期的患病男女比例分別為16%和31.4%[3]。我國的研究數據表明CKD患者中HUA的發病率約為31.9%[4]。而專業機構在指南中,對慢性腎臟病合并高尿酸血癥提出了不同的治療建議[5-6]。

中醫藥在治療腎臟病方面積累了豐富的經驗,是臨床治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的有效補充。根據臨床表現,本病可歸屬于中醫學痹病、白虎歷節、水腫等范疇[7-8]。孫偉教授是江蘇省名中醫、博士研究生導師,對中醫藥治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥有著豐富的臨床辨治經驗,臨床效果顯著。本文采用數理統計、頻繁模式挖掘、復雜網絡、聚類分析算法等數據挖掘手段[9],對孫偉教授治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的門診處方進行挖掘,以期闡明其學術思想及用藥規律。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年至2022年期間孫偉教授于江蘇省中醫院(南京中醫藥大學附屬醫院)腎內科門診治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的中藥處方。

1.2 納入標準

參照KDIGO臨床實踐指南及《高尿酸血癥和痛風病癥結合診療指南(2021-01-20)》[10],臨床診斷為“慢性腎臟病合并高尿酸血癥”的患者;病歷資料包含四診、處方、口服中藥湯劑與血生化尿酸檢測信息。針對多次就診患者,僅選取首診處方。

1.3 排除標準

病歷資料中,中藥湯劑用藥不明確、不完整的處方;診治醫師非孫偉的處方。

1.4 數據規范與錄入

依據《中華人民共和國藥典》(2020版)[11],對納入的中藥進行規范化命名。如將“旱蓮草”規范為“墨旱蓮”,“川斷肉”規范為“續斷”,“老蘇梗”更改為“紫蘇?！钡?。納入病歷與規范后的處方存儲至MySQL數據庫,并進行數據核對,以確保數據的完整性與準確性。

1.5 數據挖掘

基于MySQL構建處方數據庫,采用SPSS 22.0統計藥物頻數、藥物性味歸經,對孫偉教授治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥處方進行層次聚類分析,通過Apache Echarts 5.3繪制高頻藥物類別?；鶊D、性味歸經雷達圖;使用頻繁模式挖掘(frequent pattern growth,FP-Growth)構建頻繁模式樹(frequent pattern tree,FP-Tree)探尋藥物頻繁模式;運用Cytoscope 3.9.1進行復雜網絡分析,從而探討孫偉教授治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的用藥規律。

2 結果

收集孫偉教授門診病歷,共納入處方349首,包含中藥143味,單方中藥數目最多為30味,總用藥頻數8 438次。

2.1 高頻藥物頻數統計

治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥用藥頻數≥100次的高頻中藥有28味,包括黃芪、紫蘇梗、石韋、白術、虎杖等,見表1。

表1 處方中使用頻數100以上的高頻藥物

依據《中藥學》[12]教材對28味高頻藥物進行歸類,一級分類包含8類。補虛藥：黃芪、白術、黨參、山藥、杜仲、續斷、菟絲子、黃精、淫羊藿、當歸;利水滲濕藥：石韋、虎杖、玉米須、茵陳、茯苓皮;活血化瘀藥：郁金、川芎、鬼箭羽、牛膝;解表藥：紫蘇梗;清熱藥：土茯苓、白花蛇舌草、六月雪、積雪草;祛風濕藥：穿山龍、威靈仙;收澀藥：荷葉;化濕藥：蒼術。高頻藥物以補虛藥(2 603次,39.08%)、利水滲濕藥(1 143次,17.16%)、活血化瘀藥(979次,14.70%)、清熱藥(822次,12.34%)為主,借助Apache Echarts繪制高頻藥物類別?；鶊D,見圖1。

圖1 治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥處方中使用頻數≥100次的高頻藥物類別?；鶊D

2.2 藥物性味歸經分析

對全部藥物的藥性、藥味與歸經進行統計,通過Apache Echarts繪制治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥藥物的性、味、歸經雷達圖,由圖2可見,治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的藥物性味以溫(3 553次,42.11%)、寒(2 411次,28.57%)、平(2 027次,24.02%)、甘(4 587次,33.85%)、苦(4 272次,31.53%)、辛(3 470次,25.61%)居多,多歸屬肝(5 131次,24.51%)、脾(3 994次,19.08%)、肺(3 118次,14.90%)、腎(2 534次,12.11%)、胃(1 932次,9.23%)經。

圖2 治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥藥物性、味、歸經雷達圖

2.3 藥物組合及關聯分析

基于FP-Growth算法設定最小支持度計數為250即支持度為71.63%,構建治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥FP-Tree,見圖3。圖中左側為頻繁項頭表,記錄了頻繁單項集中藥、支持度計數以及節點鏈,通過節點鏈即表中虛線箭頭指引可以快速訪問其在右側FP-Tree中的節點位置。根據FP-Tree探尋每一味中藥的條件模式基,并構建條件FP-Tree,獲取頻繁模式。通過計算選取典型頻繁模式如下：{杜仲,續斷：310}、{石韋,土茯苓：250}、{川芎,當歸,郁金：284}{黨參,白術,紫蘇梗,黃芪：334}。

圖3 治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥藥物頻繁模式樹(FP-Tree)圖

2.4 核心藥物復雜網絡

為了更全面地反映中藥項集之間的關聯性和依存性,運用Cytoscope 3.9.1構建核心中藥共現網絡,見圖4。網絡中節點越大,顏色越深,顯示藥物的中藥連接度越高;連線越粗,色彩越深,表示相連藥物共現次數越多。分析計算藥物的拓撲屬性值,見表2,包括中藥連接度(Degree)、中藥中介中心性、中藥接近中心性,按照Degree由高到低排列,中藥連接度越高,表明該藥物與其他藥物之間的聯系越多,其在整體網絡中作用越強[13-14]。

圖4 治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的核心中藥共現網絡圖

表2 治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的核心中藥拓撲屬性值(Degree≥80)

2.5 聚類分析

通過SPSS 22對用藥頻數≥100的高頻藥物進行系統聚類分析,繪制垂直譜系圖見圖5。圖中橫軸表示“歐式平方距離”,中藥相聚的歐式平方距離越小,共性越大。其中藥物功效相似者優先聚類,設置歐式平方距離為10,可聚為9類,2味及以上的藥物組合有5類,見表3,通過聚類分析核心中藥,直觀地顯示孫偉教授治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的用藥規律,便于從中提取藥物配伍的隱藏信息[15]。

圖5 高頻藥物(頻數≥100)聚類分析譜系圖

表3 高頻藥物(頻數≥100)聚類分析表

3 討論

慢性腎臟病合并高尿酸血癥在中醫可歸入“痹癥”“水腫”“伏邪”等范疇[10,16],中醫理論認為CKD多因年老體衰、久病導致脾腎兩虛,濕、熱、瘀等病邪蘊內?！饵S帝內經》云“正氣存內,邪不可干”。脾腎兩虛為腎臟病的核心病機,脾虛失于健運,腎虛失于氣化,則水液運化失常[17],聚而成濕,濕邪日久化熱,或外感熱邪入里,或肝郁化熱,濕熱膠結,日久變生濁毒。脾腎虛則氣行無力,血運失常,瘀血乃成。濕、濁、熱、毒、瘀等病邪內蘊腎絡,致腎氣化功能進一步減弱,濕、熱、濁難以排出體外,血檢可見尿酸升高,嚴重者流注關節、肌肉,造成氣血運行不暢,經絡阻塞而形成痹痛。孫偉教授治療本病經驗豐富,他歸納本病的主要病機是本虛標實,本虛即腎虛,標實即濕濁毒瘀,并將其概括為“腎虛濕(濁)瘀”[18]。用藥以益腎健脾、清利解毒、和絡泄濁為主。本研究通過數據挖掘手段對孫偉教授治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的門診處方進行挖掘,從而詳細闡明其學術思想及用藥規律。

研究顯示,孫偉教授治療本病的常用藥物為黃芪、紫蘇梗、白術、石韋、郁金、虎杖、黨參、杜仲、當歸、續斷、川芎、土茯苓。其中黃芪、白術、蒼術、山藥、黨參、杜仲、續斷補氣健脾益腎,石韋、郁金清利解毒,當歸、川芎、虎杖、紫蘇梗和絡泄濁。大量現代藥理學研究證實了以上中藥具有保護腎臟病、降尿酸作用[19]。

黃芪作為高頻藥物之首,具有大補腎臟元氣的功效,被稱為補氣圣藥,在慢性腎臟病的治療中發揮重要作用[20]?，F代研究顯示黃芪可改善蛋白質及脂代謝紊亂,減輕尿蛋白。黨參擅補脾肺之氣,《本草正義》載其補脾養胃、潤肺生津、健運中氣[21]。研究顯示,目前治療腎臟病中藥方劑半數包含黨參。白術味苦,性溫,具補脾健胃、燥濕利水之功,《神農本草經疏》言白術為除風痹之上藥[22],《珍珠囊補遺藥性賦》載“強脾胃,有進食之效”[23]。白術治療腎臟病多配伍其他藥物,常作為輔助藥物,研究提示在治療腎臟病的方劑中加上白術可提升方劑的治療效果。蒼術除健脾外,尚有燥濕之效,常與白術共同或替換使用,山藥是治療虛證的重要藥物,可治“一切虛勞”。在臨床實踐中,黃芪、黨參、白術、蒼術、山藥被用來補益脾腎之氣。杜仲味甘,性溫。可補肝腎、強筋骨、益精氣、強腎志,可治肝腎不足、精氣虧損所致腰膝酸痛、小便頻數,亦治療腎虛下元不固,以致遺精、胎漏等癥。續斷既補肝腎又通血脈,可治四肢關節腫痛。這些補腎氣、補腎陽藥物的廣泛使用提示孫偉教授在治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥時以補為先。中醫理論認為正虛邪擾是本病的發病原因,其中以脾腎衰敗為本。先天腎精轉化腎氣,包括腎陽、腎陰,腎中陰陽虧虛,累及脾肺等臟。因此,孫偉教授在治療時尤重視益腎,通過黃芪大補腎元,維護腎氣,以杜仲、續斷等填補腎中精氣虧虛,輔以白術、黨參等補氣健脾,臨證之時,可根據腎陰腎陽的虧損情形,加以菟絲子、女貞子、墨旱蓮等調整腎陰腎陽,諸藥相合,共達補腎益氣健脾之效,以扶正祛邪,改善腎臟損傷,促進尿酸正常代謝。

慢性腎臟病高尿酸血癥的產生為濕濁內阻所致。濕濁之毒稽留不行,蘊久化熱,蒸灼氣血,終釀瘀熱濁毒,毒滯成瘀,可見關節紅腫熱痛而不可忍[18]。故孫偉教授認為本病的治療應以清利泄濁化瘀為主,清利即清濕熱、利小便,化瘀需行氣活血、和絡止痛。根據對高頻藥物的研究,石韋、土茯苓、虎杖是常用的清利藥,石韋甘苦微寒,有清肺泄熱、利水通淋之效,臨床用于腎炎有一定療效。土茯苓是臨床和研究中使用率最高的降尿酸中藥,可解毒除濕、通利關節、搜剔濕熱蘊毒[24]?；⒄壤麧裢它S,以清利濕熱為主,解毒散瘀為輔。《藥性論》論其“壓一切熱毒”[25],臨床用于腎炎療效顯著。理氣活血方面,則常用當歸、川芎、紫蘇、郁金。當歸為補血圣藥,氣血互生,當歸補血養血、化瘀生新,對氣虛血瘀者療效更佳,郁金活血止痛、疏肝行氣,川芎功同郁金,活血行氣,具有拮抗內皮素引起的腎血管收縮,抗炎、抗氧化,減少尿蛋白等作用。紫蘇梗性緩,疏肝順氣,既防補氣太過,又能和胃健脾。值得說明的是這些高頻藥物正是復雜網絡提示的處方,說明這些藥物在孫偉教授治療此病中扮演核心角色。初步揭示了益腎健脾、清熱利濕解毒、活血和絡是孫偉教授治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的主要學術思想。

從藥物性味歸經分析結果上看,孫偉教授治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥多用甘溫、苦寒的藥物。本病病機根本在于脾腎氣虛、本虛標實、寒熱錯雜,甘溫平補可溫陽益氣固本,符合治病求本之義,配合苦寒藥物清熱利濕,又可制約重用溫性藥物所致虛火燥熱。歸經多入肝、脾、肺、腎經,本病病本在脾腎,標邪主為濕濁,治療以益氣固本,重在脾腎,補腎兼需補肝,利濕泄濁,通調水道以治脾、肺、腎為主,然水道之通仰賴于氣機通暢,雖已平補,亦有阻滯氣機之弊,因此針對肝經治療起重要輔助作用。

進一步分析孫偉教授治療本病的常用藥對組合,頻繁模式提示的結果顯示,常用的中藥組合主要有4組,黃芪-白術-黨參-紫蘇梗,健脾益腎,補氣理氣。其中黃芪是治療慢性腎臟病最重要的藥物之一,主要配伍白術、黨參,治療多種慢性腎臟病及并發癥。臨床實踐中,黃芪、黨參、白術常被用來補益脾腎,《仁齋直指方論·血營氣衛論》曰“氣行則血行,氣止則血止,氣溫則血滑,氣寒則血凝”[26],補氣不忘理氣,故而加入紫蘇梗理氣又有和胃之功,可謂一石二鳥。杜仲-續斷,杜仲續斷配伍,出自《赤水玄珠》,方為杜仲丸[27]?！渡褶r本草經疏》言杜仲為“補中,益精氣,堅筋骨,強志”[22]。續斷兼入氣血,能宣行百脈,通利關節,此二藥配伍既能益精氣,又宣脈和絡,通利關節,對于腎臟病合并高尿酸血癥最為合適。石韋-土茯苓,石韋擅利尿通淋,又能清肺、膀胱熱,肺熱清,則水道通,土茯苓長于清熱解毒,又可利濕入絡,搜剔深入濕毒,此藥對可掃蕩下焦,關節等深藏濕熱病邪。當歸-川芎-郁金,當歸補血活血,川芎、郁金行氣活血,此藥對可補血活血,且補而不滯。此氣血雙調,可使陰陽平和、疾病轉愈,《侶山堂類辯》指出“凡病當先卻其邪,調其血氣,順其所道,通其所稽,陰陽和平而正氣自復”[28]。

對高頻藥物的聚類結果進行分組分析,組1為孫偉教授治療慢性腎臟病的基礎組方,與高頻藥物復雜網絡的結果相似。組2茵陳、黃精為清熱利濕藥物與補脾腎的組合,黃精入脾、肺、腎三臟,可氣陰雙補,茵陳清中下焦濕熱解毒,可在濕熱較重,氣陰兩傷時使用。組3六月雪、鬼箭羽、荷葉、穿山龍、白花蛇舌草、土茯苓、積雪草為清熱解毒泄濁組方,均能清熱利濕解毒,用于下焦濕熱。組4為開閉達郁,發陽逐邪組方干姜、香附、淫羊藿、菟絲子,可溫通陽氣,去惡養新,有反佐生新之義,如《本草綱目》載：蓋干姜性熱而辛散,能引血藥入血分,氣藥入氣分。又能去惡養新,有陽生陰長之意[29]。組5、組6皆為利濕組方,藥理上具有促進尿酸排泄、抑制尿酸合成的作用,組5澤蘭、澤瀉功能行水活血,國醫大師朱良春常用此藥組治療高尿酸血癥;組6玉米須、茯苓皮長于淡滲利濕,同樣被廣泛使用于高尿酸血癥的治療,此品甘淡滲利,可使邪去而正不傷。

綜上,本文基于數據挖掘方法對孫偉教授治療慢性腎臟病合并高尿酸血癥的高頻藥物、常用藥對及組方進行了全面總結,研究結果表明孫偉教授治療本病以益腎健脾、清利泄濁、理氣和絡為主,用藥時注意寒熱并用、氣血雙調,以期反佐生新,陰陽和平,其中益腎健脾多用黃芪、白術、黨參、杜仲、續斷等,清利泄濁常以石韋、土茯苓、虎杖,理氣和絡擅用紫蘇、當歸、川芎、郁金等。相信這些經驗可為臨床治療本病提供參考。