基于多元回歸模型探討胃食管反流病中醫證型分布的相關因素?

丁 媛,王少麗,李 萌,于靖文,葉王宇,劉 震

(中國中醫科學院廣安門醫院,北京 100053)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)是一種由于胃內容物反流,引起患者不適癥狀和/或并發癥的一種疾病,其典型癥狀是反酸和燒心[1]。目前,GERD發病率逐年增高,已成為消化科醫生最常診斷的疾病之一,對患者的生活質量造成了較大影響,增加了患者的經濟負擔[2]。在GERD的治療方面,現代醫學主要以抑酸藥物質子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)作為一線治療用藥緩解疾病癥狀。PPI類藥物作用靶點明確,抑酸效果良好,但靶點單一,難以根治GERD,易出現停藥后復發現象,研究表明有高達40%的GERD患者難以通過PPI治療獲得滿意療效[3]。此外,長期使用PPI類藥物會出現消化道感染、高胃泌素血癥、骨質疏松等諸多不良反應,中醫辨證論治可在某些方面彌補現代醫學的診療缺憾。

中醫藥在GERD的治療方面表現出較大優勢,無論是在代替PPI治療反酸、燒心癥狀,或與PPI聯合治療以降低GERD復發率方面均有較好療效[4]。中藥發揮療效的前提是精準辨證,但目前GERD的辨證主要依靠患者主觀癥狀及舌脈信息的收集,客觀證據較少。本研究擬對GERD患者進行基本信息采集及臨床癥狀等四診信息收集,并運用統計學方法對獲得的臨床資料進行統計分析,探索GERD中醫證型分布相關的客觀因素,為GERD辨證提供依據。本研究方案已通過中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會審批,編號：2021-117-KY-01。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021年9月至2022年9月就診于中國中醫科學院廣安門醫院脾胃科門診的GERD患者。

1.2 診斷標準

參考《2020年中國胃食管反流病專家共識》[5]制定GERD診斷標準：患者具有典型燒心、反流癥狀;或經胃鏡檢查證實存在糜爛性食管炎;或24 h食管反流監測提示存在反流。參考《胃食管反流病中醫診療專家共識意見(2017年)》[6]制定辨證標準,將GERD分為肝胃郁熱、膽熱犯胃、氣郁痰阻、瘀血阻絡、中虛氣逆、脾虛濕熱證。

1.3 納入標準

符合GERD的西醫診斷標準;年齡18～80歲,性別不限;簽署知情同意書。

1.4 排除標準

凡符合下列任何一項者均被排除：存在食管和/或胃手術史及惡性病變,卓-艾綜合證,賁門失弛緩等原發性食道動力疾病,物理性、化學性食管黏膜損傷,幽門梗阻者;合并有嚴重心肺疾病、內分泌、結締組織病及消化道外惡性腫瘤的患者;近1個月內參加其他臨床試驗者。

1.5 研究方法

對于符合納排標準的GERD患者,由主治醫師職稱以上的脾胃科醫生在首診時指導其根據自身癥狀填寫胃食管反流病問卷(gastroesophageal reflux disease questionnaire, GerdQ)及反流癥狀指數(reflux symptom index,RSI)評分量表,并收集患者基本資料及四診相關信息。由兩位以上數據專員將數據錄入Excel 2019中建立數據庫,若核查時發現數據錄入結果有異,復核原始數據后重新錄入。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 GERD患者年齡及性別分布

研究共納入119例患者,其中男48例,女71例,男女比例為1：1.48(P<0.05),可認為GERD患者中女性較男性為多。患病年齡以30～60歲為主,占總人數的68.10%,詳見表1。

表1 119例胃食管反流病(GERD)患者年齡性別分布(例)

2.2 GERD患者病因及病程分布

納入患者中,僅37例發病無明顯誘因,其余患者發病或與情緒相關,或與飲食相關,其中情緒焦慮者42例,喜吃油膩食物者34例,睡前及夜間進食者23例,詳見圖1。納入患者平均病程(50.42±6.295)月,病程最短者患病不足1月,最長者超26年。

圖1 119例胃食管反流病(GERD)患者患病誘因分布

2.3 GERD患者GerdQ及RSI量表評分分布

2.3.1 GerdQ評分分布 GerdQ量表共回收119份,最小得分為4分,最高得分為17分,平均得分為(9.25±0.247)分,詳見表2。

表2 119例胃食管反流病(GERD)患者GerdQ評分分布

2.3.2 RSI評分分布 RSI量表共回收119份,最小得分為0分,最高得分為39分,平均得分為(9.61±0.782)分,詳見表3。

表3 119例胃食管反流病(GERD)患者反流癥狀指數(RSI)評分分布

2.4 GERD患者中醫證型分布

納入患者中,肝胃郁熱證31例>氣郁痰阻證25例>中虛氣逆證21例>膽熱犯胃證16例>脾虛濕熱證13例=瘀血阻絡證13例,基本符合既往研究中GERD中醫證型分布規律,詳見圖2。

2.5 基于多元Logistic回歸分析中醫證型分布相關因素

2.5.1 變量轉換 以中醫證型為因變量,年齡、性別、病程、GerdQ評分、RSI評分為自變量擬合回歸模型,其中年齡、病程、GerdQ評分、RSI評分本為連續型變量,考慮以連續變量納入模型意義不大,故將其轉化為分類變量,變量賦值結果詳見表4。

表4 連續變量轉化分類變量賦值

2.5.2 模型擬合度 運算的模型擬合檢驗顯著性P<0.001,提示模型有統計學意義,模型通過檢驗。擬合優度檢驗中,模型能很好地擬合原始數據,皮爾遜卡方顯著性值0.999,概率較大,提示模型對原始數據的擬合通過檢驗。偽R2結果中,依次列出的3個偽R2值,最高為0.810, 提示模型對原始變量變異的解釋程度尚可。似然比檢驗中除性別外,余各項自變量的P值均小于0.05, 可認為有統計學意義,說明年齡、病程、GerdQ評分、RSI評分對于模型均有顯著貢獻。

2.5.3 參數估計[7-9]以肝胃郁熱證作為因變量參考類別,進行多分類Logistic回歸分析,最終模型公式如下：ln(膽熱犯胃/肝胃郁熱)=-3.002+0.596×年齡+0.453 ×性別+1.764×RSI評分-1.854×GerdQ評分+0.483×病程分組;ln(氣郁痰阻/肝胃郁熱)=-8.451+0.834×年齡+1.569×性別+3.981×RSI評分-2.492×GerdQ評分+0.582×病程分組;ln(瘀血阻絡/肝胃郁熱)=-8.957+1.654×年齡+0.283×性別+1.832×RSI評分-3.390×GerdQ評分+2.426×病程分組;ln(中虛氣逆/肝胃郁熱)=-7.251+1.383×年齡+0.846×性別+1.223×RSI評分-2.776×GerdQ評分+2.003×病程分組;ln(脾虛濕熱/肝胃郁熱)=-5.200+1.000×年齡-0.585×性別+1.878×RSI評分-2.140×GerdQ評分+1.685×病程分組。

以氣郁痰阻證為例：相對于肝胃郁熱證,年齡、RSI評分及GerdQ評分對氣郁痰阻的診斷有顯著影響(P<0.05),年齡越大(OR=2.032),RSI評分越高(OR=53.590),診斷為氣郁痰阻證的概率越高,反之,GerdQ評分越高(OR=0.083),診斷氣郁痰阻證的概率則越低。余證型的結果詳見表5。

表5 多元Logistic回歸分析結果匯總

2.5.4 預測準確率 通過模型公式計算各證型的預測值,比較預測值與真實值的差別,計算準確率,可見該模型對于肝胃郁熱證及氣郁痰阻證的預測準確率較高,結果見表6。

表6 模型預測準確率

3 討論

本研究共納入GERD患者119例,男女比例為1：1.48,年齡越大,患者人數越多,且以31～40歲年齡段患者居多,差異具有統計學意義。本研究結果與國外的流行病學調查結果相似,女性患者多于男性患者,尤其是60歲以上女性患病率高于男性[10],且患者有年輕化趨勢,故臨床見中青年患者出現反酸、燒心癥狀,應警惕本病的發生[11]。

有關GERD危險因素的研究多指出焦慮抑郁情緒及不良生活習慣尤其是不良飲食習慣與GERD發病密切相關。本研究發現引起GERD的誘因中情緒焦慮占比最高,其次為喜吃油膩食物、睡前及夜間進食者、進食過快、喝茶、抽煙、飲酒等。有研究使用miRNA生物標記物來觀察重度抑郁癥(major depression, MD)和GERD之間的關系,結果證明MD可以引起GERD[12],流行病學研究也顯示與健康人群相比,GERD患者焦慮抑郁患病率更高[13]。飲食因素中暴飲暴食、睡前進食等可導致夜間胃食管反流增加[14];茶堿、咖啡因、吸煙等可降低食管下括約肌(low esophageal sphincter, LES)的靜止壓力,增加胃內容物向食管反流的概率[15-16];酒精因其高滲性,可造成食管高敏感,并擴大食管上皮細胞之間的緊密連接,破壞黏膜屏障,在反流時刺激感覺神經的末端,增加GERD甚至是RE的風險[16]。

GerdQ評分臨床常用于輔助診斷GERD,是在反流疾病問卷(reflux disease questionnaire, RDQ)的基礎上簡化反流癥狀,增加生活質量指標優化而來[17],GerdQ診斷GERD的特異性雖不及內鏡檢查及食管24 h pH-阻抗監測,但敏感性尚可[18],且為非侵入性檢查,方便臨床使用,被多部指南認可,廣泛應用于GERD的篩查。RSI量表為臨床診斷喉咽反流性疾病的常用量表,主要問題包括咽干、咽痛、咽部異物感、持續清嗓等,可有效判斷患者的喉咽反流情況。

中醫學根據癥狀表現將GERD歸于“吐酸”“食管癉”“食管痹”“胸痛”等病證范疇[19],認為GERD發病的基礎病機為胃氣上逆,主因平素情志不暢,肝氣郁滯,橫克脾土,脾氣不升,胃氣不降所致,后期脾虛失運,化生痰濕,氣血運行不暢,瘀血內生,而生梅核氣、噎膈等變證。本研究以《胃食管反流病中醫診療專家共識意見(2017年)》[6]為標準診斷GERD患者證候分型,結果顯示年齡、病程、RSI評分、GerdQ評分等對于GERD的診斷有重要意義。從年齡對辨證的影響來看,正如《靈樞·天年》所載“五十歲,肝氣始衰……六十歲,心氣始衰……七十歲,脾氣虛……八十歲,肺氣衰……九十歲,腎氣焦……百歲,五臟皆虛,神氣皆去”[20],隨著年齡增長,人體五臟之氣逐漸衰退,脾虛不能運化則化生痰濕,氣虛不能推動血行則易化生瘀血,而隨著五臟氣弱,陰陽失調,郁氣乃生,故年齡越大,瘀、郁、痰、濕等病理因素越為多見。正虛無力與邪氣交爭,可見反酸、燒心等病變表現不甚劇烈,而多種病理因素搏結,可致胸背腹部隱痛、胃脹、泛惡等多種伴發癥狀存在。現代醫學也發現老年GERD患者多存在LES壓力降低、膈肌無力等發病機制,極易合并焦慮抑郁狀態[21],同時,因食管敏感性下降,老年患者是無癥狀性食管炎的重要危險因素,GerdQ評分甚可低于診斷標準,但仍可出現嚴重食管并發癥[22]。從病程、量表評分對辨證的影響來看,GERD起病之初以實證為主,正邪交爭劇烈,肝胃郁熱,胃氣上逆,反酸燒心癥狀較重,故GerdQ評分明顯升高;而隨著疾病進展,化生痰濕等病理因素,氣郁痰阻可見咽部異物感明顯,RSI評分逐漸升高;若疾病未得到正確診療,日久脾虛加重,痰、瘀等病理因素互相搏結,虛實夾雜,正虛不能抗邪,可自覺反酸燒心癥狀減輕,伴見吞咽困難、胸背痛等瘀血癥,GerdQ評分逐漸降低。

本研究以年齡、性別、病程、RSI評分、GerdQ評分為自變量,證型為因變量構建多分類Logistic回歸模型,結果發現年齡、病程、RSI評分、GerdQ評分對于辨證有影響,其中模型對于肝胃郁熱及氣郁痰阻證的預測準確率可達70%以上,臨證可借助年齡、病程、RSI評分、GerdQ評分等輔助辨證,提高辨證準確率,但鑒于本研究例數尚少,期待未來進行更大規模臨床研究進一步優化模型。