CCL21在類風濕關節炎病情中的研究進展

文/許婷婷，劉夢楠，孫曉鵬

類風濕關節炎（RA）是一種致命的慢性自身免疫性疾病，很容易導致殘疾，同時還會引起關節炎癥聚集，骨破壞和晚期殘余關節畸形的不可逆變化。其臨床表現可概括為兩方面：關節外表現和關節自身表現。RA 造成的骨關節侵蝕是炎性細胞因子集合在關節介導關節炎癥所導致的。白細胞的招募和這個有關系，白細胞要想通過內皮細胞進入滑膜組織和液體就需要得到趨化因子的幫忙。根據全基因組研究，類風濕關節炎的疾病易感基因是趨化因子CCL21，它有多種基因多態性與類風濕關節炎和銀屑病關節炎相關[1]。Nagira 最早發現的一種新型的穩定性比較好的趨化因子是趨化因子CCL21。很早之前就有研究提出過，免疫細胞遷移靶器官導致炎癥反應的發生、促使新生血管形成是由趨化因子CCL21 趨化所致，這與R A 的病情發展和R A 并發肺間質性改變的進展存在一定的關聯性[2-5]。所以這篇文章通過對CCL21 在類風濕關節炎病情中的研究進展進行綜述，以期可以對類風濕關節炎患者的早期診斷以及判斷治療效果等作為參考指標，并對類似研究提供一定參考價值。

1 血清腫瘤壞死因子-α（TNF-a）與RA

1.1 CCL21的結構及生物學特性

趨化因子的主要功能是趨化作用，能幫助細胞，包括免疫細胞定位在體內，它在人體中起著非常重要的作用，舉個例子，如在免疫反應的開始、免疫流行病細胞誘導的感染和疾病中的病理生理招募等[6]。趨化因子是最大的細胞因子家族，是由人和小鼠的40 個內源性成員組成，種類約48 種，根據作用的不同可以把趨化因子分為3 種類型，即穩態趨化因子、炎癥趨化因子、雙功能趨化因子，CCL21 的作用主要是負責指導造血、淋巴細胞和樹突狀細胞歸巢等重要生理過程還有就是負責機體組織的正常免疫監視，和炎癥趨化因子不同的地方在于，某一單一的受體能。趨化因子和它的相應受體結合后才能使自己的作用得到發揮。趨化因子CCL21 也就是次級淋巴組織趨化因子( SLC),它還有另一個名字Exodus-2 或6Ckine，在染色體9p13 上定位。CCL21 的受體是CC R 7，只有當二者組合在一起才能使得自己的相應功能得到發揮。各種免疫細胞例如，淋巴細胞、巨噬細胞和T 細胞等都能被CCL21 趨化，參與各種生理和病理過程如應激反應、感染、血管形成及樹突細胞成熟等[4-7]。

趨化因子配體21（CCL21）是已知的與CCR7 結合并驅動細胞在組織中遷移的高親和力配體。CCL21主要由基質細胞和淋巴管內皮細胞產生，在炎癥條件下其表達顯著增加。全基因組關聯研究（GWAS）提出，在一些如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、多發性肌炎、強直性脊柱炎等免疫性疾病和哮喘患者中，CCL21/CCR7 軸與疾病嚴重程度之間存在強烈關聯。破壞CCL21/CCR7 與抗體或抑制劑的相互作用可以阻止表達CCR7 的免疫細胞和非免疫細胞在炎癥部位的遷移，并降低疾病的嚴重程度[7]。CCL21 是CC 亞家族的一種重要趨化因子，是一種具有趨化細胞遷移功能的小分子量蛋白質。CCL21 也就是次級淋巴組織趨化因子，由基質細胞和淋巴內皮細胞（EC）產生。CCL21 對多種細胞，特別是淋巴細胞具有趨化作用，具有高度特異性和高效的化學驅動作用。此外，CCR7 也是穩態淋巴細胞向次級淋巴器官運輸的關鍵調節因子。由于它們的相互作用，CCL21 和CCR7 可以介導多種生理和病理過程，如應激反應、感染、傷口修復、細胞分化、淋巴器官發育、血管生成和DC 成熟。CCL21 和CCR7 的異常表達在各種自身免疫性疾病的炎癥和免疫調節中發揮著重要作用。

1.2 CCL21和它的受體

CC 類趨化因子受體家族有很多成員，CCR7 是其中的一個，它由7 次跨膜折疊螺旋組成，由3 個內環和3 個外環組成，通過短脂肪螺旋鏈固定在細胞表面。首先是Birkenbach 等人[8]在感染愛潑斯坦-巴爾病毒(EpsteinBarr Virus，EBV)的B 細胞中找到，把它叫作EBI-1，后來Yashida 等[9]又稱之為CC R 7，它能夠在許多免疫細胞表面高度表達，還能在一些不是免疫細胞的細胞中也有體現。當要發揮維持機體穩態或感染的作用時，CCL21 與CCR7 互相結合，使淋巴細胞歸巢，導致發生一系列免疫反應。CCR7是控制體內細胞遷移的受體之一，當受到炎癥刺激時，其表達上調，從而將細胞持續輸送到特定器官。CCL21 的趨化能力取決于細胞中CCR7 的表達水平。

1.3 CCL21在類風濕關節炎發病中的作用

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，R A)病變中包括血管翳生成、滑膜炎，隨著骨質被破壞會遺留關節畸形，是一種慢性炎癥性自身免疫性疾病。全基因組關聯研究(GWAS)[10]提出R A 的易感性與CCL21基因的多態性關系密切，這種基因多態性也會增加人群中R A 的患病。R A 患者的滑膜組織和滑液中CCL21 和CC R 7 升高的相對突出[11]，另外一方面在單核細胞和樹突狀細胞表面表達的CCR7 會隨著疾病的嚴重程度而發生變化，也就是和這個疾病的活動評分有關系。在之前的研究中有提到R A 患者滑膜組織的成纖維細胞和巨噬細胞產生的CCL21 與它在微血管內皮細胞表面表達的CC R 7 結合和激活PI3K通路后，誘導了內皮細胞的遷移，使得新生血管生成，再者，新生血管生成是由CCL21 活化成纖維細胞和巨噬細胞使二者分泌促血管生成因子，間接造成的[12-13]，所以說抑制R A 新生血管產生能被視為治療R A 的一種方法。Nanki 等[14]研究指出CCL21可加強R A 患者外周血B 細胞移動到滑膜組織以及在滑膜組織增殖，并且參與R A 的起病是通過提呈抗原、腫瘤壞死因子產生此兩種方式來實現的。單純的巨噬細胞可經過CCL21 與CC R 7 的互相作用后變為M1 細胞，這種細胞能分泌IL-6 和IL-23，還能使T 細胞變為Th17 細胞，進一步產生破骨細胞，使RA 的疾病嚴重程度加重。除了這些外，R A 患者的關節軟骨和骨組織被破骨細胞破壞是由患者滑膜組織中的CCL21 通過CC R 7/R ho 信號通路來實現的[11]。結合前面所述，我們可以得出，R A 患者的病情之所以會變得嚴重，主要還是因為CCL21 引起的免疫細胞的轉移及新的細胞因子的產生、新生血管和破骨細胞的生成等以上因素共同作用造成的。

1.4 CCL21在其他疾病中

1.4.1 系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的發病受多種因素的影響。多種自身免疫性抗體和致病性免疫復合物，許多免疫性細胞都有加入，全身許多臟器都有被累及的可能，女性患者要比男性患者多。何玉玲等人[15]提出SLE 患者病情活動期時外周血CD8+T 細胞上表達的CCR7 比正常對照組和SLE 緩解期患者高很多，而且在趨化實驗中CCL21能將CD8+T 細胞明顯遷移，所以說SLE 的發病可能有CCL21 的參與。研究發現SLE 患者血清中CCL21的水平大大上升，與初始T 細胞數量的減少有關，相關性雖然相關性不是很明顯，但依舊提示初始T細胞往淋巴組織的轉移可能是被CCL21 誘導了[16]。白玉芬等人[17]發現患有SLE 的小鼠體內CCL21 的量能被維生素D 降低，可以此來治療SLE 疾病，減弱機體的炎癥反應。

1.4.2 炎癥性腸病

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種由先天和獲得性腸道免疫，克羅恩病( crohn disease，CD)和潰瘍性結腸炎( ulcerative colitis，UC)介導的炎癥性疾病。Middel 等人[18]猜測炎癥性腸病患者體內的自身免疫性炎癥反應之所以持續存在可能是由于CD 患者腸壁炎性組織中DC 的增多以及網狀細胞和淋巴管CCL21 表達的增加導致炎癥部位大量成熟DC 在腸壁的集中。Kawashima 等[19]在研究中發現CC R 7m R NA 在CD 患者腸系膜淋巴結中表達水平較高，在高內皮微靜脈和淋巴管及間質DC 等中CCL21 表達水平明顯升高，且UC 患者和對照組都比它要低很多，正向促進T 細胞的增殖，說明Th1優勢應答反應的發生可能是CCL21 和CC R 7+引起，CD 的一種免疫反應機制由其形成。CCL21 被高表達在UC 小鼠的模型中，且UC 的炎癥輕重程度與CCL21 的高低表達存在相關性，由此大膽猜測CCL21能被作為評估UC 疾病嚴重程度的一個指標，阻斷CCL21 在UC 中的表達，可降低UC 小鼠的疾病癥狀和腸道組織的損傷嚴重程度[20]，由此可知CCL21 的拮抗劑可作為治療潰瘍性結腸炎的一種有效途徑。在患有IBD 的人群中有研究表明CCL21 在此類人群血清中的水平要比對照組血清中CCL21 的水平高，提示IBD 患者局部炎癥反應的產生可能是免疫細胞通過調節體內CCL21 等趨化因子和細胞因子水平實現的，使IBD 患者臨床癥狀得到緩解的一種手段可能是阻斷這些炎性因子的表達。總而言之，在IBD 的發病中CCL21 發揮了重要作用，也許CCL21 的定向調控可以成為治療IBD 的一種方法。

2 總結與展望

綜上所述，CCL21 屬于穩態趨化因子，與其相應受體CCR7 結合后可導致類風濕關節炎患者的內皮細胞遷移和血管生成，與RA 的病情輕重有關系，對RA 的發病中扮演著重要的角色。目前有關于CCL21與RA 疾病嚴重程度的相關性的研究較少，有待進一步深入完善，并且通過研究CCL21 在RA 不同疾病活動度中的變化趨勢，我們可以對類風濕關節炎患者做出早期診斷以及將其作為判斷治療效果的一個參考指標，通過降低類風濕關節炎患者晚期關節畸形的發生率，保證此類患者的生活質量。