基于數據挖掘分析闕華發(fā)教授治療甲狀腺乳頭狀癌術后組方用藥規(guī)律*

馬凱雯 闕華發(fā)

甲狀腺癌(Thyroid cancer,TC)是一種起源于甲狀腺濾泡上皮或濾泡旁上皮細胞的惡性腫瘤,也是頭頸部最為常見的惡性腫瘤。根據病理類型可分為未分化型甲狀腺癌(Undifferentiated thyroid carcinoma,UTC)和分化型甲狀腺癌(Differentiated thyroid cancer,DTC),DTC包括甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma,PTC)、甲狀腺濾泡癌(Follicular thyroid carcinoma,FTC)和嗜酸細胞癌(Hürthle cell carcinoma,HCC)。近年來,全球范圍內甲狀腺癌的發(fā)病率增長迅速,2020年國際癌癥研究機構統(tǒng)計全球185個國家的癌癥發(fā)病率,其中TC排第11位[1]。中國的TC新發(fā)病率也表現(xiàn)出相同的上升趨勢[2]。TC的治療以外科治療為主,根據病理類型的不同,術后輔以內分泌治療等。TC屬中醫(yī)學“癥瘕、癭病”范疇。中醫(yī)在治療TC方面,配合手術、內分泌治療,在提高體力、改善疲勞、增加食欲、減輕術后不良反應、抑制腫瘤復發(fā)等方面起到輔助治療及終末期支持治療作用,對于提高患者生活質量及后續(xù)治療意義重大[3]。

闕華發(fā)教授,海派中醫(yī)顧氏外科第五代傳人,上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學科帶頭人及上海市中醫(yī)藥領軍人才,2020年榮獲“上海醫(yī)療工匠”稱號,師承于顧氏外科名家陸德銘、唐漢鈞教授,從事中醫(yī)外科30余年,在繼承發(fā)展顧氏外科學術思想及經驗的基礎上,對于甲狀腺癌的診療有獨到見解?，F(xiàn)運用中醫(yī)傳承輔助平臺(V 2.5)通過數據挖掘總結闕教授治療PTC術后組方用藥規(guī)律,為臨床工作者提供診療思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年5月—2022年3月于上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)外科采用中醫(yī)藥診治的PTC術后患者。

1.2 診斷標準中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)外科學》[4];西醫(yī)診斷參照《甲狀腺癌診療規(guī)范(2018年版)》[5]:術后病理診斷為甲狀腺乳頭狀癌或者甲狀腺乳頭狀微癌。

1.3 納入標準①符合上述診斷標準;②年齡18～85周歲(包括18歲及85歲),男女不限,種族不限;③處方用藥信息記錄準確完整;④知情并同意參加本次研究。

1.4 排除標準①孕婦或哺乳期婦女;②合并有嚴重的心腦血管或肝、腎、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病;③處于急性感染期;④患有精神疾病,無法配合研究。

1.5 研究方法

1.5.1 處方錄入記錄全部處方用藥情況,將處方用藥錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(V 2.5),建立闕教授治療PTC術后患者的數據庫。參照《中華人民共和國藥典》[6]對所有處方中的中藥名稱進行統(tǒng)一規(guī)范,錄入資料包括患者中醫(yī)證型、處方用藥及藥物具體劑量等。

1.5.2 數據挖掘采用中醫(yī)傳承輔助平臺(V 2.5)對處方用藥信息進行用藥頻次分析、基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析、基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析等。

2 結果

2.1 整體用藥頻次分析通過對244張治療PTC術后患者處方的統(tǒng)計分析,其中共涉及中藥272味,總頻次5728次,藥物頻次>80次的藥物共19味,其中莪術用藥次數最多,為203次,頻率3.54%,其次為茯苓(187次,3.26%)、清半夏(159次,2.78%)、炙甘草(150次,2.62%)、黃芪(142次,2.48%)、薏苡仁(129次,2.25%)、麩炒白術(125次,2.18%)。見表1。

表1 藥物頻次統(tǒng)計(頻次>80)

2.2 用藥四氣 五味 歸經統(tǒng)計根據用藥的四氣分布統(tǒng)計,溫性藥物應用最多(2009次,41.3%),寒性藥次之(1271次,26.1%),平性藥物居中(1202次,24.7%)。見表2。根據用藥的五味統(tǒng)計,應用最多的是甘味藥(2733次,36.7%),之后依次是苦味藥(2138次,28.7%)、辛味藥(1696次,22.8%)。見表3。根據用藥的歸經分布統(tǒng)計,歸脾經的藥物最多(2349次,19.0%),肝經次之(2053次,16.6%),其后為肺經(1966,15.9%)、胃經(1813,14.6%)、心經(1425,11.5%)。見表4。

表2 用藥四氣分布統(tǒng)計

表3 用藥五味分布統(tǒng)計

表4 用藥歸經分布統(tǒng)計

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析應用關聯(lián)規(guī)則挖掘方法,將支持度個數設為100,置信度設為0.9,分析所得出現(xiàn)頻次>100次的藥物組合,共25組。見表5。

表5 藥物組合頻次統(tǒng)計(支持度100,置信度0.9)

根據傳承軟件所提供的數據分析功能,采用Apriori算法,計算出藥物組合關聯(lián)規(guī)則,并進行定量描述,以“→”左邊代表藥物A,右邊代表藥材B,置信度表達的是A藥材出現(xiàn)時,B藥材亦出現(xiàn)的概率,最終得出16組藥組,并以網絡展示圖的形式表現(xiàn)藥物間相互關系。見表6,圖1。

圖1 藥物關聯(lián)規(guī)則網絡展示(支持度100,置信度0.9)

表6 藥物組合關聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(支持度100,置信度0.9)

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律分析運用中醫(yī)傳承輔助平臺上的“新方分析”,將相關度設置為6,懲罰度設置為2,基于復雜系統(tǒng)熵聚類分析方法,會演化出3～4味藥的核心組合。見表7。通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法,在以上核心組合提取的基礎上,得到與已有方劑不同的新處方。見表8,圖2。

圖2 新方藥物的網絡指示

表7 藥物核心組合

表8 提取的新處方

3 討論

3.1 用藥頻次及組方規(guī)則分析《醫(yī)宗必讀》[7]云:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之”。PTC術后患者多因大病、久病而致臟腑功能失調、氣血虧虛,體虛正氣不足則會致使殘余邪毒留戀[8]。《景岳全書》謂:“凡脾腎不足及虛弱失調之人多有積聚之病,蓋脾虛則中焦不運,腎虛則下焦不化,正氣不行,則邪滯得以居之”[9]。故在中醫(yī)藥治療上應注重益氣健脾以固后天之本,補腎以助先天之精氣,調和機體臟腑,再以化痰散結、清熱解毒的藥物祛除體內余毒。

從用藥頻次統(tǒng)計來看,使用頻率最高的藥物可分為散結類、補益類、利水類、清熱解毒類、理氣類、活血類等。在藥物歸經的分布上可以看到歸屬脾、肝經的藥物最多,體現(xiàn)了從脾論治TC的思想。甲狀腺為肝經循行之處,故多用肝經之藥。補益藥多性溫、味甘,散結藥多性寒、味苦,故這些性味的藥物使用較多。使用頻率較高的健脾補氣藥有黃芪、炙甘草、麩炒白術、黨參、白術;補腎益精則有淫羊藿、靈芝。其性味以溫甘、平甘為主。甘草有調和諸藥之功,而用于TC術后患者時多用炙甘草,因其補脾益氣功效更強。氣虛日久,則推動無力,水液停滯,故多佐以利水健脾藥:茯苓、薏苡仁。益氣健脾利水同時亦稍佐以柴胡、陳皮等理氣之品,補氣兼顧理氣,促使臟腑和暢,氣機調順。TC術后毒邪已去之大半,但因術后體虛,仍有部分余毒殘留,需兼顧散結清解余毒,則多使用白花蛇舌草、藤梨根。散結類藥物又可細分為破血消癥藥:莪術;化痰散結藥:清半夏、浙貝母、制天南星?，F(xiàn)代研究表明,莪術具有抗腫瘤作用,其機制是通過改善炎性微環(huán)境,調節(jié)機體免疫,抑制細胞外基質降解、改善血液循環(huán)和抗腫瘤新生血管的生成等干預機制,作用于腫瘤微環(huán)境,以抑制腫瘤進展,或誘導腫瘤細胞凋亡[10]。藤梨根可以從抑制癌細胞增殖、激發(fā)細胞凋亡、阻滯細胞周期、抑制轉移以及抗血管生成等方面發(fā)揮抗癌作用[11]。白花蛇舌草中含有蒽醌類、黃酮類、萜類及甾體類的化合物,其中某些成分具有抗癌作用,主要通過抗氧化、調控相關信號通路、調節(jié)機體免疫功能、抑制腫瘤組織血管及淋巴管生成、誘導腫瘤細胞凋亡等途徑發(fā)揮對腫瘤細胞的抑制作用[12]。

在臨床診治中,闕教授發(fā)現(xiàn)氣血兩虛證患者較多,常用黃芪、白術、麩炒白術等健脾益氣之品,黨參補脾養(yǎng)血,同時佐以淫羊藿、靈芝補腎之品。痰瘀互結證也是常見的證型,常用藥物為清半夏、浙貝母、制天南星等化痰之品以及莪術、丹參活血祛瘀之品。在用藥頻次上,破血消癥的莪術使用頻次最高,其他散結類、清熱解毒類藥物使用頻率也居于高位,說明闕教授在治療PTC術后患者時十分注重祛除余邪,故散結類、解毒類藥物在PTC術后的中醫(yī)藥治療方面有較為廣泛的應用。而根據正邪盛衰,用藥側重也應不同,氣血兩虛證多側重補虛以扶正氣,痰瘀互結證則多側重化痰祛瘀以除余邪?！笆乐L子攻伐者,邪氣未退而真氣已恭然矣;長于補養(yǎng)者,或致氣道壅塞,為禍不少”[13]。雖因證型不同處方用藥各有側重,但切不可扶正、祛邪只行其一,祛邪與扶正相輔相成才能獲得更好療效。

藥物頻次高于100的藥對組合使用頻次較高的前5組中,莪術-茯苓頻次最高,二藥同歸脾經,兩藥合用,在破血消癥的基礎上輔以健脾利水滲濕,扶正祛邪兼顧;清半夏-莪術次之,共奏散結之效;頻次較高的依次是炙甘草-莪術、炙甘草-茯苓、清半夏-茯苓?？梢娸g、清半夏、茯苓、炙甘草四味藥之間相互組合的使用頻率較高,莪術、清半夏活血化痰散結,功在祛邪;茯苓、炙甘草健脾益氣補虛,功在扶正。這體現(xiàn)了在PTC術后患者的治療中扶正與祛邪并用的思想。從表6置信度>0.9的藥物組合關聯(lián)中可看出,藥組大多指向莪術、茯苓,說明此兩味藥在治療中的重要性。

3.2 新方的組方規(guī)則分析傳承軟件所使用的復雜系統(tǒng)熵聚類分析法本質在于進行探索性分析,因此所得到的新方結果往往能對潛藏規(guī)則進行有效挖掘。新方1:薤白、麥冬、太子參、煅牡蠣,用于氣虛兼陰虛的術后患者。太子參補氣生津;麥冬養(yǎng)陰生津、清心除煩;煅牡蠣平肝潛陽、收斂固澀,改善陰虛火旺的癥狀,又有軟堅散結解余毒之功;薤白辛開行滯、苦泄痰濁。新方2:連翹、神曲、枳殼、山楂、山慈菇,可用于胃納欠佳的氣虛患者。神曲、山楂消食健脾合中、改善胃納不佳;枳殼理氣寬中行滯消脹,調暢氣機,氣機通暢則利于脾氣健運;山楂亦有活血散瘀之效;山慈菇清熱解毒散結抗腫瘤;連翹有清熱解毒透邪散結之功,善散上焦之邪。山慈菇、連翹,一里一表,共驅余毒。新方3:黨參、黃芪、藤梨根、蛇六谷,可廣泛應用于術后氣血兩虛患者。黨參、黃芪皆入肺、脾兩經,健脾益氣,益衛(wèi)固表;黨參氣血雙補;藤梨根、蛇六谷清熱解毒散結抗腫瘤。3張新方對應PTC術后氣虛兼有不同證候的患者,但總體而言不離扶正祛邪并行的宗旨,也在一定程度上幫助拓寬臨床治療思路。清代醫(yī)家馮兆張主張:“正強邪盛者,亟祛邪以保正;正弱邪強者,亟保正以御邪”[14]。在臨床應用中應當根據實際病情、患者的正虛與邪盛之比,調整扶正與驅邪的比例,以達到扶正不留邪,祛邪不傷正的目的。

4 結語

本研究使用中醫(yī)傳承輔助平臺(V 2.5),對闕教授治療PTC術后患者的組方用藥規(guī)律進行數據挖掘,其遣方思路對PTC術后患者的中醫(yī)藥治療具有參考價值,期望能為臨床工作者拓寬診療思路,提升臨床療效。