基于BIS和微旁流EtCO2監(jiān)護下甲苯磺酸瑞馬唑侖在日間宮腔鏡手術(shù)麻醉中的有效性和安全性

張俊杰 楊曉春 劉卓懿 吳若秋 李平 郭曲練 王鍔

中南大學湘雅醫(yī)院1麻醉科，3婦產(chǎn)科 （長沙 410008）；2國家老年疾病臨床醫(yī)學研究中心 （長沙 410008）

宮腔鏡手術(shù)操作常牽拉及擴張宮頸，此時患者可出現(xiàn)腹痛、低血壓、心動過緩、惡心嘔吐等不良反應［1］。麻醉能消除患者的疼痛不適，提供滿意的手術(shù)條件，進而提高患者和術(shù)者雙方的滿意度［2］。丙泊酚是目前宮腔鏡手術(shù)麻醉最為常用的藥物之一。丙泊酚具有起效迅速、鎮(zhèn)靜效果可靠、蘇醒迅速特點，但是丙泊酚很容易引起劑量相關的低血壓和呼吸抑制和嚴重的注射痛［3-4］。甲苯磺酸瑞馬唑侖是新型苯二氮?類藥物，在體內(nèi)快速被非特異性酯酶水解為唑侖丙酸（CNS7054），唑侖丙酸對GABAa 受體的親和力僅為瑞馬唑侖的1/400，這使得甲苯磺酸瑞馬唑侖的恢復時間顯著縮短［5］。甲苯磺酸瑞馬唑侖用于擇期手術(shù)全身麻醉以及胃鏡、結(jié)腸鏡診療鎮(zhèn)靜的有效性、安全性良好［6-8］。改良警覺/鎮(zhèn)靜評分（modified observers assessment of alertness/sedation， MOAA/S）是根據(jù)臨床表現(xiàn)判斷麻醉深度的標準，常用于麻醉誘導過程判斷患者鎮(zhèn)靜程度［9］，而BIS 是全身麻醉期間連續(xù)監(jiān)測鎮(zhèn)靜麻醉深度的主要手段，尤其適于在丙泊酚和苯二氮?類鎮(zhèn)靜監(jiān)測，已獲大量研究證實［10-11］。呼氣末二氧化碳（EtCO2）監(jiān)測是全身麻醉期間的常規(guī)監(jiān)測項目，可較敏感地反映呼吸循環(huán)功能變化［12］。微旁流EtCO2通過鼻導管采樣，是一種無創(chuàng)的新監(jiān)測技術(shù)，對于監(jiān)測非插管患者麻醉藥物對呼吸功能抑制的影響，提高麻醉安全性有較大應用價值。既往微旁流及BIS 聯(lián)合監(jiān)測在日間手術(shù)的報道較少，為此，本研究在日間宮腔鏡手術(shù)患者中，創(chuàng)新采用BIS 和微旁流EtCO2監(jiān)測，觀察甲苯磺酸瑞馬唑侖對鎮(zhèn)靜深度和呼吸抑制的影響，以及其他不良反應的發(fā)生率，為甲苯磺酸瑞馬唑侖應用于日間手術(shù)麻醉提供更多臨床經(jīng)驗?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本臨床研究已獲得本醫(yī)院倫理委員會批準（編號：倫審科第202011171-2），所有患者術(shù)前均已簽署知情同意書。選取2020 年7-11 月在中南大學湘雅醫(yī)院擇期行日間宮腔鏡手術(shù)患者300 例，年齡18 ～ 60 歲，ASAⅠ-Ⅱ級，BMI 18.5 ～ 27 kg/m2。所有擬入組患者采用隨機數(shù)字法進行隨機分組，隨機分為兩組，每組150 例，R組應用甲苯磺酸瑞馬唑侖；P 組應用丙泊酚做為對照。排除標準：（1）拒絕參加研究者；（2）對丙泊酚及脂肪乳過敏；（3）嚴重心血管、肺、肝腎功能障礙；（4）有OSAHS 病史或者BMI ≥ 28 kg/m2；（5）術(shù)前有酗酒或服用精神類藥物史。兩組患者的一般情況差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general parameters ±s

表1 兩組患者一般情況比較Tab.1 Comparison of general parameters ±s

組別例數(shù)年齡（歲）BMI（kg/m2）基線SpO2（%）R組P組150 150 ASA分級（例）Ⅰ級19 14Ⅱ級131 136 36.9 ± 9.7 36.9 ± 10.0 22.5 ± 3.8 22.2 ± 3.2 98.8 ± 1.6 99.2 ± 1.3手術(shù)類型（例）診刮122 124人流28 26

1.2 麻醉方法準備好急救藥品、氣管插管器械以及麻醉機，所有患者入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、SpO2、無創(chuàng)血壓、呼吸頻率、微旁流EtCO2（Microstreamcapnostream 20p+filterline 采樣管，美敦力）、腦電雙頻指數(shù)（BIS，美敦力）。予以4 L/min 鼻導管給氧。

所有患者于手術(shù)開始前5 min 予以舒芬太尼0.1 μg/kg，于20 s 內(nèi)緩慢靜注，隨后R 組予以甲苯磺酸瑞馬唑侖首劑0.2 mg/kg 緩慢靜脈注射，根據(jù)患者鎮(zhèn)靜深度單次予以0.05 mg/kg 追加。P 組首劑予以1.5 ～ 2 mg/kg 緩慢靜脈注射，根據(jù)患者鎮(zhèn)靜深度單次予以0.5 mg/kg 追加。依據(jù)BIS 監(jiān)測患者鎮(zhèn)靜深度，BIS 指數(shù)低于65 且MOAA/S 評分達標后醫(yī)生開始宮腔鏡檢查。

術(shù)中如果SpO2低于95%，時間＞ 30 s，則予以托下頜、開放氣道處理，并定義為輕度缺氧。如SpO2持續(xù)下降 ＜ 90%，時間＞ 30 s，則定義為中重度缺氧，進行輔助通氣。如果出現(xiàn)心率＜ 50次/min，定義為心動過緩，靜注阿托品0.3 ～ 0.5 mg。術(shù)中監(jiān)測無創(chuàng)血壓收縮壓＜ 90 mmHg 或下降幅度大于等于基礎值的30%，則定義為低血壓并予以麻黃堿注射液5 mg 靜脈注射。

1.3數(shù)據(jù)采集記錄所有患者SpO2、心率（HR）、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、EtCO2、BIS 的基線值及圍手術(shù)期的數(shù)據(jù)，并記錄低氧血癥、低血壓、注射痛、頭暈、惡心嘔吐等不良事件。記錄入室基線數(shù)據(jù)（T0），給藥后1 min（T1），給藥后2 min（T2），手術(shù)結(jié)束（T3），手術(shù)結(jié)束后5 min（T4）各時間點血壓、HR、BIS、EtCO2，藥物起效時間（開始輸注鎮(zhèn)靜藥物至達到目標鎮(zhèn)靜深度）、宮腔鏡手術(shù)時間（手術(shù)開始至手術(shù)結(jié)束）、蘇醒時間（手術(shù)結(jié)束至患者完全清醒，MOAA/S 評分1 ～ 2 分，可按指令動作），以及離室時間（蘇醒至離開宮腔鏡室的時間）。

1.4 統(tǒng)計學方法采用PASS 15.0 軟件進行樣本量計算，假設α= 0.05、1-β = 0.9，根據(jù)文獻丙泊酚在無痛診療的低血壓發(fā)生率為20% ～ 40%，我們設其發(fā)生率為25%，而瑞馬唑侖低血壓發(fā)生率我們假定為10%，計算每組樣本量130 例，考慮可能存在10%的失訪率，最終納入患者300 例，每組150 例。采用graphypad9.0 統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示；計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher's 確切概率檢驗；差異顯著性水平定為P＜ 0.05。

2 結(jié)果

2.1兩組患者時間相關指標比較R 組鎮(zhèn)靜起效時間、蘇醒時間稍長于P組（P＜ 0.05）。手術(shù)時間和離室時間差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者時間相關指標比較Tab.2 Comparison of time related parameters ±s，min

表2 兩組患者時間相關指標比較Tab.2 Comparison of time related parameters ±s，min

注：與P組比較，*P ＜ 0.05

組別R組P組離室時間4.8 ± 1.2 5.0 ± 0.8誘導時間1.2 ± 0.4*1.0 ± 0.2手術(shù)時間11.0 ± 6.9 10.6 ± 5.8蘇醒時間5.9 ± 3.1*4.9 ± 1.6

2.2 兩組患者圍術(shù)期BIS比較兩組患者BIS 在基線T0差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。但T1、T2、T3各時間點R 組術(shù)中BIS 值高于P 組（P＜ 0.05），R 組麻醉中BIS 值處于較高水平。見表3。

表3 兩組患者各觀察時點BIS 比較Tab.3 Comparison of BIS ±s

表3 兩組患者各觀察時點BIS 比較Tab.3 Comparison of BIS ±s

注：與P組比較，*P ＜ 0.05

組別R組P組T0 T1 T2 T3 T4 80.9 ± 5.9*77.8 ± 8.7 95.3 ± 3.4 96.2 ± 2.1 68.8 ± 7.4*48.6 ± 11.6 63.2 ± 8.9*40.8 ± 10.2 67.1 ± 7.4*60.0 ± 8.4

2.3 兩組圍術(shù)期EtCO2比較兩組患者在基線T0差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。與T0相比，R 組T1、T2、T3各時間點EtCO2升高更少（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者各時間點EtCO2比較Tab.4 Comparison of EtCO2 ±s，mmHg

表4 兩組患者各時間點EtCO2比較Tab.4 Comparison of EtCO2 ±s，mmHg

注：與T0 比較，*P ＜ 0.05

組別R組P組T0 T1 T2 T3 T4 38.5 ± 7.3 39.1 ± 4.5 35.5 ± 3.6 35.6 ± 3.3 38.5 ± 6.6 41.7 ± 4.9*39.1 ± 4.3 40.4 ± 4.3*38.6 ± 4.3 40.6 ± 4.9*

2.4 兩組術(shù)中血壓和心率比較兩組患者在基線T0差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。但T3時間點R 組的SBP 較P 組更高（P＜ 0.05），T2、T3時間點R組的HR 較P 組更高（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者各觀察時點SBP、DBP 和HR 比較Tab.5 Comparison of SBP， DBP， and HR ±s

表5 兩組患者各觀察時點SBP、DBP 和HR 比較Tab.5 Comparison of SBP， DBP， and HR ±s

注：與P組比較，*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.000 1

T1 T0 T2 T3 T4 SBP（mmHg）DBP（mmHg）HR（次/min）組別R組P組R組P組R組P組105.5 ± 12.1 103.2 ± 9.4 64.1 ± 8.3 63.5 ± 9.1 78.8 ± 13.2 79.7 ± 12.1 126.7 ± 18.7 126.1 ± 15.9 75.6 ± 10.1 76.2 ± 9.1 81.2 ± 13.8 79.0 ± 14.1 103.8 ± 11.2 101.3 ± 11.3 64.4 ± 9.3 62.8 ± 9.1 78.8 ± 11.1 77.2 ± 13.5 105.6 ± 9.9 103.2 ± 14.3 65.8 ± 8.1 63.8 ± 9.6 81.3 ± 10.5*74.1 ± 11.4 110.3 ± 12.5*106.9 ± 12.9 66.4 ± 8.8 65.0 ± 10.2 78.1 ± 12.2**72.0 ± 11.8

2.5 兩組患者不良反應及滿意度比較兩組患者心動過緩、輕度缺氧、中重度缺氧、惡心嘔吐、頭暈、體動、患者及術(shù)者滿意度等差異均無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。R 組術(shù)中低血壓發(fā)生率較P 組低（P＜ 0.05），注射痛發(fā)生率顯著低于P組（P＜ 0.001）。見表6 - 7。

表6 兩組患者不良反應Tab.6 Comparison of adverse reactions and satisfaction例（%）

表7 兩組患者滿意度和術(shù)者滿意度Tab.7 Comparison ofsatisfaction例（%）

3 討論

目前宮腔鏡手術(shù)依然是婦科常用診療操作，因創(chuàng)傷小，絕大多數(shù)患者。丙泊酚作為臨床上使用最多的靜脈麻醉藥，優(yōu)點是起效迅速，恢復快。但丙泊酚存在劑量相關的各種心肺并發(fā)癥，其中較為常見的主要是缺氧、呼吸抑制、心律失常、低血壓，甚至呼吸心跳驟停，另外也有發(fā)生率極高的注射痛［3-4］。低氧血癥和低血壓是術(shù)中管理需重點防范的麻醉并發(fā)癥，嚴重的低氧血癥和低血壓會引起多器官損傷，延遲患者術(shù)后康復，甚至增加患者死亡率。

甲苯磺酸瑞馬唑侖是近年研發(fā)上市的新型苯二氮?類藥物，作用靶點位于中樞GABAa 受體，機制是開放氯離子通道、使得氯離子內(nèi)流增加，繼而導致神經(jīng)細胞膜出現(xiàn)超極化，進而抑制神經(jīng)元活動，由于其不依賴細胞P450 酶代謝，所以起效和代謝比其他苯二氮?類藥物更快，屬超短效鎮(zhèn)靜/麻醉藥物。已有的臨床實踐也證實了其較好的有效性和安全性［13-14］。

本臨床研究采用隨機對照研究設計，將臨床廣泛應用的丙泊酚注射液設為對照組，通過觀察甲苯磺酸瑞馬唑侖用于日間宮腔鏡手術(shù)時的起效和蘇醒時間以及不良反應，為甲苯磺酸瑞馬唑侖在日間宮腔鏡手術(shù)患者的應用提供臨床證據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)甲苯磺酸瑞馬唑侖組和丙泊酚組鎮(zhèn)靜成功的比例均為100%，均未使用補救藥物。這也與既往研究一致，甲苯磺酸瑞馬唑侖的鎮(zhèn)靜有效率非劣效于丙泊酚等藥物［15］。表明甲苯磺酸瑞馬唑侖和丙泊酚在合適的給藥劑量下，可以使患者達到合適的鎮(zhèn)靜深度，而且這個深度是滿足完成宮腔鏡手術(shù)所需要的鎮(zhèn)靜深度。但本研究的結(jié)果提示甲苯磺酸瑞馬唑侖組的BIS 值高于丙泊酚麻醉組，也可能提示甲苯磺酸瑞馬唑侖本身鎮(zhèn)靜深度與BIS 的相關性和丙泊酚有所不同［16］。

日間手術(shù)麻醉安全是日間手術(shù)的基石和前提。日間手術(shù)麻醉要求誘導平穩(wěn)，蘇醒迅速，麻醉恢復快。對于不插管全麻，關注點就是藥物對呼吸和循環(huán)的抑制。本研究采用微旁流EtCO2監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)R 組術(shù)中EtCO2升高較P 組少，更直觀地表明了甲苯磺酸瑞馬唑侖對呼吸抑制更輕，安全性更佳。另外，研究發(fā)現(xiàn)R 組在術(shù)中血壓和心率更接近基線水平，R 組低血壓的發(fā)生率低于P 組，表明術(shù)中循環(huán)抑制更輕。本研究結(jié)果顯示兩組均未發(fā)生嚴重不良事件，尤其R 組注射痛發(fā)生率顯著低于P 組，提高了患者的舒適度。研究表明甲苯磺酸瑞馬唑侖用于日間宮腔鏡診療鎮(zhèn)靜和全麻，對循環(huán)、呼吸系統(tǒng)抑制較輕，不良反應發(fā)生率較低，安全性較高。在本研究中，兩組患者完全蘇醒的時間相近，表明甲苯磺酸瑞馬唑侖和丙泊酚一樣，有良好的藥代動力學特征，適合短小手術(shù)的麻醉維持［17-18］。甲苯磺酸瑞馬唑侖可以滿足診療操作所需的鎮(zhèn)靜深度，同時又能較好避免了麻醉過深引起術(shù)后認知功能的損害［19］。本研究結(jié)論的局限性是僅為單中心研究，仍有待多中心、大樣本進行驗證。

綜上所述，與丙泊酚麻醉相比，甲苯磺酸瑞馬唑侖同樣可以為日間宮腔鏡手術(shù)提供有效的鎮(zhèn)靜，同時可能避免給患者帶來注射痛、低血壓以及呼吸抑制等不良反應。

【Author contributions】ZHANG Junjie performed the experiments and wrote the article. YANG Xiaochun， WU Ruoqiu and LI Ping performed the experiments. YANG Xiaochun and LIU Zhouyi revised the article. WANG E and GUO Qulian designed the study and reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.