HUWE1基因突變合并KDM5C基因突變導致X連鎖的智力障礙1例

劉青,陳波,劉暢

患兒,男,13歲,因“生長遲緩10余年”于2022年4月21日入院?；純撼錾窡o特殊,生長發育史落后,6個月時診斷為“囟門早閉、顱縫早閉”。患兒目前為六年級,言語欠清晰,能正確對答,學習成績較差,好多動,注意力不集中,脾氣暴躁,易怒,有自殘和攻擊行為?；純焊改?、姐姐及家族中無類似疾病患者。體格檢查:身高143 cm(

圖1 患兒面容、口腔、胸廓和手指表現

圖2 患兒頭顱MR影像學表現

中國修訂韋氏兒童智力量表(C-WISC)結果提示,患兒言語、操作和全量表智商分別為 63、70和 63,其百分位分別為0.80、2.60、0.80。Conners父母問卷:學習問題表現為做事有始無終,注意力不能集中,在學習過程中不能持之以恒,學習成績下降?；驒z測:檢出與受檢者臨床信息相關的1個新發致病性變異為HUWE1(NM_031407.7):c.328 C> T(p.Arg110Trp)(圖3),參考美國醫學遺傳學與基因組學學會(ACMG)和美國分子病理學會(AMP)對于遺傳變異的分類標準和指南[1],該變異為致病性變異(PM6_Strong+PM2+PM5+PS4_Moderate);檢出與受檢者臨床信息可能相關的1個母源性臨床意義未明變異為KDM5C(NM_004187.4):c.933 G> T(p.Arg311Ser),exon7(圖4),該變異證據鏈PM2,綜合判定為臨床意義未明變異(VUS)。結合臨床表型及基因檢測結果,診斷為HUWE1基因突變合并KDM5C基因突變導致X連鎖的智力障礙。給予對癥治療及功能康復訓練,隨訪12個月,目前患兒身高147 cm,吐字較前清晰,言語流利程度稍有進步,運動較前稍有進步,專注力較前集中,能單獨看書、聽課10余分鐘,學習數學等科目仍有困難,攻擊性行為未見好轉。

圖3 患兒及其父母HUWE1基因測序圖

圖4 患兒及其父母KDM5C基因測序圖

討 論智力障礙(intellectual disability,ID)是一種復雜的神經發育狀況,發病率為1%～3%,而在X染色體上的基因發生致病性突變所引起的先天性精神發育遲滯,稱為X連鎖的智力障礙(X-linked intellectual disability,XLID)。目前已在X染色體上鑒定出120個基因與XLID的發生有關[2],約占ID患者的10%以上[3]。

HUWE1基因定位于Xp11.22上,在神經元發育、增殖過程中廣泛表達,可促進突觸的發生,并有助于維持基因組完整性[4]。HUWE1基因突變誘發HUWE1功能增加(又稱功能獲得)或功能喪失減少從而導致XLID 的發生[5]。通過檢索及多番對比國內外文獻后,本研究發現 HUWE1突變的患者通常表現為:中度至重度的智力發育落后、身材矮小、手腳較小、嚴重的言語發育落后和非特異性的面部特征異常(如深陷的眼睛、寬大的鼻尖等)[5]。

本例患兒除以上臨床體征外,還有顱縫早閉(6個月之前顱縫早閉、小頭顱)及Chiari畸形(頭顱MR:小腦扁桃體下疝畸形)等新的臨床特點。通過文獻復習發現HUWE1(c.328 C> T;p.Arg110Trp)同一位點突變的2例男性患兒也具有此特點,但其中1例患兒還具有脊柱側凸、小腳趾并指的附加特征[6-7]。這提示即使均為HUWE1基因突變甚至突變位點相同所造成的臨床表型也會有細微差別。同時由于HUWE1基因突變病例數極為罕見,暫無法識別HUWE1變異的個體與該基因相關的臨床表型,需進一步闡明基因型—臨床表型的相關性。

本例患兒同時伴隨牙列稀疏、易怒、自傷行為的特點,與目前已報道的HUWE1基因突變臨床表型并不完全一致,查閱基因報告發現患兒還存在1個可能相關的母源性臨床意義未明變異:KDM5C基因(c.933 G> T;p.Arg311Ser)突變,該基因突變可導致一種罕見的呈 X 染色體連鎖隱性遺傳方式發病的先天性智力障礙疾病——Claes-Jensen綜合征(mental retardation, X-linked, syndromic,Claes-Jensen type, MRXSCJ),表現為輕至重度的精神發育遲滯,占男性XLID患者的3%[8-10]。檢索國內文獻已證實致病性 KDM5C 變異的男性都具有顱面異常、癲癇和身材矮小的特征,并且擁有牙列稀疏、易怒、自傷行為的特點,本例患兒缺牙癥、智力低下明顯伴有多動障礙、注意力不集中,學習困難、易怒等臨床特征均符合KDM5C基因突變的臨床表型。

結合患兒基因檢測結果及臨床癥狀,新發致病性變異 HUWE1(c.328 C>T;p.Arg110Trp)與患兒臨床癥狀相符,提示該基因變異是患兒的患病原因,但新發變異檢出并不能排除父母中某一方為嵌合體的情況。建議患兒父母再生育時考慮通過產前診斷或胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)技術避免同樣病癥患兒的出生。本例患兒同時還發現另外1個VUS 變異 KDM5C(c.933 G>T;p.Arg311Ser),其是否致病(單獨或聯合致病變異而使病情加重)則需要進一步分析臨床隨訪和家系基因檢測結果,受檢者的兄弟姐妹及其他有相似臨床癥狀的直系親屬同時檢測該變異,有助進一步分析此基因變異與疾病的相關性。

迄今為止,對于XLID患兒無特效治療方法,以對癥治療、康復功能訓練治療為主。對于身高偏矮者可考慮使用重組人生長激素治療,可促進身高增長[11]。本例患兒家長無促生長治療意愿,故現給予康復對癥治療。

通過報道此例患兒,從遺傳學角度明確了其病因,擴大了HUWE1、KDM5C基因的變異譜。但仍需要繼續收集其相關資料,加強對此病的認識,以便將來更快識別HUWE1基因突變及KDM5C基因突變的個體,明確與該基因相關的表型,幫助臨床工作中對于此類患兒的早發現及精準診斷,減少臨床誤診和漏診,以及為家系的產前診斷提供參考。